Regorafenib en combinación con pembrolizumab o pembrolizumab para el cáncer colorrectal MSI-H.

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal avanzado en estadio avanzado con deficiencia en la reparación del desajuste o alta inestabilidad de microsatélites, confirmado histológicamente.

2. Enfermedad medible (según RECIST v1.1).

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

4. Edad > 18 años.

5. El paciente debe ser capaz de tragar medicamentos orales.

6. Función orgánica adecuada según las siguientes evaluaciones de laboratorio:

1. El recuento de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1500/mm3.

2. El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000/mm3.

3. El recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 × 109/L.

4. La hemoglobina debe ser ≥ 9 g/dL.

5. La fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × el límite superior de la normalidad (ULN), con la excepción de los pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas, que deben tener una ALP ≤ 5,0 × ULN.

6. AST y ALT ≤ 2,5 × ULN, con la excepción de los pacientes con metástasis hepáticas documentadas, que pueden tener AST y/o ALT ≤ 5,0 × ULN.

7. La relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, a menos que estén recibiendo tratamiento con anticoagulantes terapéuticos.

8. La bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN si hay síndrome de Gilbert).

9. La albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL o 28 g/L.

10. La depuración de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o la creatinina ≤ 1,5 × ULN.

7. No más de tres ciclos de quimioterapia previa basada en fluoropirimidinas, que incluya ácido fólico, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX); ácido fólico, fluorouracilo e irinotecán (FOLFIRI); y ácido fólico, fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán (FOLFOXIRI), excluyendo el tratamiento adyuvante.

8. Los pacientes (hombres o mujeres) con potencial reproductivo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (según lo comentado con el médico tratante) desde el momento de la firma del consentimiento, durante la terapia del estudio y durante al menos 8 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.

9. Los pacientes que hayan recibido no más de 1 ciclo de monoterapia con pembrolizumab seguirán siendo elegibles para ser incluidos en la fase inicial del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Terapia previa basada en anti-programada muerte 1 (anti-PD-1) o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 (anti-CTLA-4).

2. Más de 3 ciclos de quimioterapia o progresión de la enfermedad en la terapia de primera línea, excluyendo el tratamiento adyuvante y cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de las 2 semanas o los 5 tiempos de semidesintegración (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio.

3. Enfermedad autoinmune activa.

4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

5. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC) no controlados; los pacientes con carga viral indetectable y un recuento de CD4 > 200 serán elegibles para la inclusión.

6. Metástasis cerebrales activas no tratadas.

7. Hipertensión no controlada (HTA: presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg en mediciones repetidas) y eventos cardiovasculares dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.

8. Infección activa o infección crónica que requiera antibióticos supresores crónicos.

9. No tener cáncer activo, como cáncer de colon, que no sea adenocarcinoma (por ejemplo, sarcoma, linfoma, carcinoide) en el plazo de 1 año.

10. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) están excluidos, ya que el regorafenib no se ha estudiado en esta población y la exposición podría aumentar en estos pacientes.

11. Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.

12. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza.

13. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad.

14. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ Grado 3 de la CTCAE dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio:

1. Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.

2. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza.

3. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad.

4. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ Grado 3 de la CTCAE dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.