Quimioterapia estándar frente a inmunoterapia en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico con MSI.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal con metástasis(es) no resecables, confirmado histológicamente.
• MSI-H determinado por inmunohistoquímica (pérdida de expresión de MLH1, MSH2, MSH6 y/o PMS2) o por biología molecular.
• Al menos una lesión diana medible (tumor primario o metástasis) según RECIST v1.1.
• Estado mutacional RAS y BRAF.
• Edad ≥ 18 años.
• OMS ≤ 2.
• Esperanza de vida < 3 meses.
• Paciente con fracaso (progresión o toxicidad inaceptable) de quimioterapia que contenga fluoropirimidina (capecitabina o 5FU) +/- irinotecán +/- oxaliplatino con o sin cetuximab, bevacizumab y panitumumab (los pacientes en progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción de la quimioterapia adyuvante son elegibles).
• PNN > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³, Hb > 9 g/dL.
• Bilirrubina total < 25 µmol/L, ASAT < 5 x LSN, ALAT < 5 x LSN, PT > 60%, PAL < 2,5 x LSN ( < 5 x LSN en caso de metástasis hepática).
• Depuración de creatinina > 50 ml/min según la fórmula MDRD (≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Paciente afiliado a un sistema de seguridad social.
• Información del paciente y firma del consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Paciente inmediatamente elegible para una terapia curativa (quirúrgica y/o percutánea) tras la discusión en el CPR.
• Paciente tratado con FOLFIRINOX o FOLFOXIRI en primera línea.
• Metástasis cerebrales.
• Tratamiento previo con anti-PD1 o anti-PDL1.
• Enfermedad autoinmune que pueda agravarse durante el tratamiento con un agente inmunoestimulante (los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipo- o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles).
• Tratamiento inmunosupresor a largo plazo (los pacientes que necesiten corticoterapia son elegibles si se administran en dosis < o = al equivalente de 10 mg de prednisona al día; la administración de esteroides por una vía que resulte en una exposición sistémica mínima (local, intraanal, intraocular o por inhalación) es elegible).
• Pacientes trasplantados (incluidos los trasplantes de células madre), VIH positivos u otros síndromes de inmunodeficiencia.
• Infección activa por VHB o VHC.
• Conocida hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales o antecedentes de shock anafiláctico, o asma no controlada.
• Cualquier contraindicación o alergia específica conocida a los tratamientos utilizados en el estudio.
• Persistencia de toxicidades relacionadas con la quimioterapia de primera línea de grado > 2 (NCI-CTC v4.0) (excepto alopecia y secuelas de neuropatía por oxaliplatino).
• Vacunación durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Deficiencia conocida de DPD.
• Intervalo QT/QTc > 450 mseg para hombres y > 470 mseg para mujeres.
• K+ < LSN, Mg2+ < LSN, Ca2+ < LSN.
• Las siguientes alteraciones en los 6 meses previos a la inclusión: infarto de miocardio, angina, angina inestable/grave, cirugía de bypass coronario, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase II, III o IV, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio.
• Cualquier patología progresiva no estabilizada en los últimos 6 meses: insuficiencia hepática, insuficiencia renal, insuficiencia respiratoria.
• Paciente con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
• Antecedentes de diarrea crónica o enfermedad inflamatoria del colon o recto, o oclusión o suboclusión no resuelta en tratamiento sintomático.
• Antecedentes de patologías malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de piel basocelular o carcinoma cervical in situ, debidamente tratados.
• Paciente ya incluido en otro ensayo clínico durante el tratamiento con una molécula experimental para la línea 2.
• Falta de anticoncepción eficaz en pacientes (hombres y/o mujeres) en edad fértil, mujeres embarazadas o en período de lactancia, mujeres en edad fértil que no se hayan realizado una prueba de embarazo.
• Personas privadas de libertad o bajo supervisión.
• Imposibilidad de someterse a un seguimiento médico durante el ensayo por motivos geográficos, sociales o psicológicos.