Un estudio de repotrectinib (TPX-0005) en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan reordenamientos de ALK, ROS1 o NTRK1-3.

FASE 1

Criterios de inclusión clave:

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido localmente avanzado o metastásico (incluidos los tumores primarios del SNC) (estadio IV, Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer, versión 7) que presente una translocación genética de los genes ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 o NTRK3, según las pruebas especificadas en el protocolo.

2. ECOG PS 0-1.

3. Edad ≥ 18 años (o edad ≥ 20 años, según lo requiera la normativa local).

4. Capacidad para tragar cápsulas enteras (sin masticar, triturar ni abrirlas).

5. Al menos 1 lesión objetivo medible según RECIST versión 1.1. Se permite la enfermedad medible únicamente en el SNC, según la definición de la versión 1.1 de RECIST.

6. Se permite la quimioterapia citotóxica previa.

7. Se permite la inmunoterapia previa.

8. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia antitumoral previa, según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 4.03, grado menor o igual a 1.

9. Los pacientes con metástasis asintomáticas en el SNC (tratadas o no tratadas) y/o carcinomatosis leptomeningea asintomática son elegibles para participar si cumplen con los criterios especificados en el protocolo.

10. Valores de laboratorio basales que cumplan con los siguientes requisitos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (1,5 × 109/L); plaquetas (PLT) ≥ 100 000/mm3 (100 × 109/L); hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; se permiten transfusiones; creatinina sérica o aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales o > 40 ml/min; bilirrubina sérica total < 1,5 × LSN; transaminasas hepáticas (AST/ALT) < 2,5 × LSN; < 5 × LSN si hay metástasis hepáticas; fosfatasa alcalina (ALP); < 2,5 × LSN; < 5 × LSN si hay metástasis hepáticas y/o óseas; calcio, magnesio y potasio séricos, normales o CTCAE grado ≤ 1, con o sin suplementación.

11. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

FASE 2 Criterios de inclusión clave

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido localmente avanzado o metastásico (incluidos los tumores primarios del SNC) que presente una fusión genética de los genes ROS1 o NTRK1-3.

2. El sujeto debe tener una fusión genética de ROS1 o NTRK1-3 documentada, determinada mediante pruebas locales basadas en tejido, utilizando:

1. se aceptará una prueba de secuenciación de nueva generación (NGS) o una prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) para determinar la elegibilidad molecular.

• Se debe enviar una cantidad adecuada de tejido tumoral al laboratorio de diagnóstico central designado por el patrocinador para la confirmación retrospectiva mediante una prueba de laboratorio de diagnóstico central seleccionada por el patrocinador.

O

2. se aceptará una prueba de hibridación in situ fluorescente (FISH) Y la confirmación prospectiva del estado de fusión mediante una prueba de laboratorio de diagnóstico central seleccionada por el patrocinador ANTES de la inscripción para determinar la elegibilidad molecular.

• Se debe enviar una cantidad adecuada de tejido tumoral al laboratorio de diagnóstico central designado por el patrocinador para la confirmación prospectiva mediante una prueba de laboratorio de diagnóstico central seleccionada por el patrocinador ANTES de la inscripción.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1.

4. Edad ≥ 12 años (o edad ≥ 20 años, según lo requiera la normativa local).

5. Disposición y capacidad para proporcionar un consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) o el comité de ética institucional, o un asentimiento firmado por un padre o tutor legal para los sujetos de 12 a 17 años.

6. Al menos 1 lesión objetivo medible según RECIST (v1.1) confirmada prospectivamente por una revisión radiológica central ciega e independiente (BICR), seleccionada por el patrocinador, ANTES de la inscripción. Los sujetos con enfermedad medible únicamente en el SNC ≥ 10 mm, según la definición de RECIST (v1.1), son elegibles.

7. Los sujetos con tumores sólidos avanzados que presenten una translocación genética de ROS1, NTRK1, NTRK2 o NTRK3 se asignarán a 6 cohortes de expansión (EXP) distintas, siempre que se cumplan todos los criterios de inclusión y exclusión.

i. EXP-1: NSCLC ROS1+ sin tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de ROS1. ii. EXP-2: NSCLC ROS1+ con 1 tratamiento previo con TKI de ROS1 y 1 ciclo de quimioterapia a base de platino. iii. EXP-3: NSCLC ROS1+ con 2 tratamientos previos con TKI de ROS1 (sin quimioterapia ni inmunoterapia). iv. EXP-4: NSCLC ROS1+ con 1 tratamiento previo con TKI de ROS1 (sin quimioterapia ni inmunoterapia). v. EXP-5: Tumores sólidos NTRK+ sin tratamiento previo con TKI de TRK. vi. EXP-6: Tumores sólidos NTRK+ con tratamiento previo con TKI de TRK.

8. Los sujetos con metástasis asintomáticas en el SNC (tratadas o no tratadas) y/o carcinomatosis leptomeningea asintomática son elegibles para participar si cumplen con los criterios especificados en el protocolo.

9. Valores de laboratorio basales que cumplan con los siguientes requisitos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (1,5 × 109/L); plaquetas (PLT) ≥ 100 000/mm3 (100 × 109/L); hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; se permiten transfusiones; creatinina sérica o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min; bilirrubina sérica total < 1,5 × LSN; transaminasas hepáticas (AST/ALT) < 2,5 × LSN; < 5 × LSN si hay metástasis hepáticas; fosfatasa alcalina (ALP); < 2,5 × LSN; < 5 × LSN si hay metástasis hepáticas y/o óseas; calcio, magnesio y potasio séricos, normales o CTCAE grado ≤ 1, con o sin suplementación.

10. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

Criterios de exclusión clave FASE 1 y FASE 2

1. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.

2. Metástasis cerebrales sintomáticas o afectación leptomeningea.

3. Antecedentes de cáncer previo, excepto carcinoma de células escamosas o carcinoma basocelular de la piel, o cualquier carcinoma in situ que haya sido completamente extirpado, requiriendo tratamiento en los últimos 2 años.

4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con repotrectinib. Radioterapia (excepto paliativa para aliviar el dolor óseo) dentro de las 2 semanas posteriores a la inclusión en el estudio. La radiación paliativa (≤ 10 fracciones) debe haberse completado al menos 48 horas antes de la inclusión en el estudio.

5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ya sea activa o dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción): infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación coronaria o periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York, clase ≥ II), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, bradicardia sintomática, necesidad de medicación antiarrítmica. Arritmias cardíacas en curso de grado ≥ 2 según CTCAE.

6. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

Intervalo QT corregido medio en reposo (intervalo del ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 mseg obtenido a partir de 3 ECG, utilizando el valor QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de selección. Cualquier anomalía clínicamente relevante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg). Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QT o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o cualquier medicamento concomitante conocido que prolongue el intervalo QT.

7. Infecciones activas conocidas (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad para el VIH).

8. Enfermedad gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome de intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afecten a la absorción del fármaco.

9. Neuropatía periférica de CTCAE ≥ grado 2.

10. Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de fibrosis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial de grado 3 o 4 según CTCAE, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar. Los sujetos con antecedentes de neumonitis por radiación previa no están excluidos.