Estudio de TSR-042, un anticuerpo monoclonal anti-receptor de muerte celular programada-1 (PD-1), en participantes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener al menos 18 años de edad.
• El participante debe tener un tumor sólido recurrente o avanzado confirmado y presentar progresión de la enfermedad después del tratamiento con terapias oncológicas disponibles, o ser intolerante al tratamiento que cumpla con los siguientes requisitos para la parte del estudio en la que participará:

A. Parte 1: Cualquier tumor sólido recurrente o avanzado confirmado histológica o citológicamente.

B. Parte 2A: Cualquier tumor sólido recurrente o avanzado confirmado histológica o citológicamente.

C. Parte 2B: Tumor sólido recurrente o avanzado confirmado histológica o citológicamente con al menos una lesión(es) medible(s) según la versión 1.1 de RECIST y que cumpla con uno de los siguientes tipos de enfermedad:

Los criterios que se indican a continuación deben cumplirse para los participantes que participen en: 1) Cohorte A1 (cáncer de endometrio dMMR/MSI-H) y 2) Cohorte A2 (cáncer de endometrio MMR-proficiente/MSS).

• Participantes que han presentado progresión después o al inicio de la terapia con doblets de platino.
• Los participantes deben haber recibido un máximo de 2 líneas de terapia oncológica para la enfermedad recurrente o avanzada (>= Estadio IIIB). El tratamiento previo con terapias hormonales es aceptable y no se considera para el número de terapias oncológicas indicadas en el criterio anterior para esta cohorte.
• Se permiten todas las histologías de cáncer de endometrio, excepto el sarcoma de endometrio (incluido el carcinosarcoma).
• Los participantes deben presentar 2 exploraciones que demuestren un aumento en la medición del tumor que cumplan con los criterios de PD después o al inicio de la última terapia oncológica sistémica, según la versión 1.1 de RECIST, y enviarlas a Radiología Central antes de la primera dosis de dostarlimab.
• La presencia de al menos 1 lesión medible en la exploración basal se confirmará mediante la revisión de la radiología central.
• Estado de MMR/MSI del tumor: Los participantes pueden ser seleccionados en función de los resultados locales de las pruebas de MMR/MSI mediante inmunohistoquímica (IHC), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de nueva generación (NGS) realizadas en un laboratorio local certificado, pero la elegibilidad del participante debe determinarse mediante los resultados de IHC de MMR. Para los participantes con resultados locales de IHC de MMR disponibles para la(s) cohorte(s) correspondiente(s), las muestras tumorales deben enviarse a un laboratorio central de IHC y su calidad debe verificarse y aprobarse antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1). Para los participantes sin resultados disponibles de las pruebas locales de IHC de MMR (participantes con resultados locales de las pruebas de PCR o NGS), los resultados de IHC centrales deben confirmar la elegibilidad antes de continuar con otros procedimientos de selección. Una vez completada la prueba de IHC central, el tejido tumoral restante puede analizarse para obtener más biomarcadores exploratorios o puede enviarse a un laboratorio central de NGS para realizar pruebas adicionales.

3) Cohorte E: Participantes con CPNP que presentaron progresión después de al menos 1 régimen de quimioterapia sistémica previa basada en platino para la enfermedad recurrente o avanzada.

• El régimen de quimioterapia en el entorno adyuvante o neoadyuvante después de la cirugía y/o la radiación es aceptable si se desarrolla una enfermedad recurrente o avanzada dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia.
• Los participantes con una mutación conocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) deben haber recibido un régimen de quimioterapia y un inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR (TKI) (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, afatinib o experimental).
• Los participantes con una translocación conocida de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) deben haber recibido un régimen de quimioterapia y un inhibidor de ALK (por ejemplo, crizotinib, ceritinib o experimental).

4) Cohorte F: Participantes con tumores sólidos recurrentes o avanzados dMMR/MSI-H, excepto los cánceres de endometrio y los cánceres gastrointestinales, que han recibido terapia sistémica previa y que no tienen otras opciones de tratamiento. El tratamiento previo con terapias hormonales solo, administrado para la enfermedad recurrente o avanzada, es aceptable.

• La presencia de al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1 en la exploración basal se confirmará mediante la revisión de la radiología central antes de la primera dosis de dostarlimab. Los pacientes con tumor primario del sistema nervioso central (SNC) deben proporcionar una resonancia magnética cerebral en la exploración basal.
• Presencia de reparación deficiente del desajuste (dMMR) y/o inestabilidad de microsatélites (MSI-H) en el tumor, definida por:

i) reparación deficiente del desajuste del ADN (dMMR); el estado de MMR debe evaluarse mediante inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de la proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), donde la pérdida de una o más proteínas indica dMMR; dMMR puede determinarse localmente o mediante el laboratorio de referencia central; O ii) inestabilidad de microsatélites (MSI-H); MSI-H determinada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o por NGS de tejidos; MSI-H puede determinarse localmente.

5) Cohorte G: Los participantes deben tener cáncer recurrente de células serosas, endometrioides o de células claras de alto grado, cáncer de trompa de Falopio o cáncer primario de peritoneo.

• Los participantes deben tener al menos 1 lesión medible en la exploración basal, que se confirmará mediante la revisión de la radiología central.
• Los participantes deben considerarse resistentes a la última terapia con platino administrada, es decir, el tiempo transcurrido desde la última dosis de platino administrada hasta la progresión inicial documentada (según lo evidenciado por la progresión radiográfica según la versión 1.1 de RECIST) debe ser inferior a 6 meses.
• Los participantes deben haber completado al menos 1, pero no más de 3, líneas de terapia previas para el cáncer ovárico avanzado o metastásico. El tratamiento neoadyuvante, adyuvante y la combinación de ambos se considerarán como 1 línea de terapia. El tratamiento con bevacizumab en monoterapia administrado como terapia de mantenimiento no se considera una línea de terapia separada. Si se modifica o cambia un régimen terapéutico por una razón distinta a la falta de respuesta o la PD (como una reacción alérgica, toxicidad o disponibilidad del fármaco), esto no se considera una línea de terapia separada. El uso de terapia hormonal en monoterapia administrada por razones distintas a la PD según la versión v1.1 de RECIST (es decir, terapia hormonal administrada para aumentar los niveles de antígeno de cáncer [CA]-125) no se considera una línea de terapia separada.
• Los participantes deben haber sido tratados previamente con un régimen basado en platino, agente(s) de taxano y bevacizumab (el bevacizumab puede utilizarse como agente único o en combinación con otro agente, en terapia de primera línea, como terapia de mantenimiento o para el tratamiento de la enfermedad recurrente).

• Parte 2B: Los participantes deben tener tejido tumoral de archivo disponible que esté fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE).
• Para los participantes que no tienen tejido de archivo, se debe realizar una nueva biopsia para obtener una muestra de tejido antes del inicio del tratamiento del estudio. Para los participantes sin tejido de archivo disponible, la biopsia debe tomarse de las lesiones tumorales (ya sean primarias o metastásicas) que sean de fácil acceso y tengan un bajo riesgo de complicaciones relacionadas con la biopsia, y se excluirán las biopsias del hígado, el cerebro, el pulmón/mediastino, el páncreas o los procedimientos endoscópicos que se extiendan más allá del esófago, el estómago o el intestino.
• Para la cohorte F, se debe enviar una muestra de tejido FFPE al laboratorio central para su análisis. Las muestras que contengan hueso no son aceptables. Para los pacientes con resultados locales de MMR/MSI-H disponibles, las muestras tumorales deben enviarse a un laboratorio central y su calidad debe verificarse y aprobarse antes del C1D1.
• Para la cohorte G, el participante debe proporcionar bloques de tejido tumoral fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) con suficiente contenido tumoral (según lo confirme el laboratorio central designado por el patrocinador) durante la selección para permitir, por ejemplo, la medición de defectos en la vía de recombinación homóloga y el estado de PD-L1. El uso de portaobjetos creados a partir de tejido incluido en parafina en lugar de bloques de FFPE debe ser aprobado por el patrocinador.

• Las participantes deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en un plazo de 72 horas antes de la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que no tengan capacidad de reproducción. No tener capacidad de reproducción se define como:
• >= 45 años de edad y no haber tenido menstruación durante más de 1 año;
• Amenorrea durante menos de 2 años sin histerectomía y ooforectomía y tener un valor de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (selección).
• Histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía o ooforectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía, una resonancia magnética (RM) o una tomografía computarizada (TC). La ligadura de trompas debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real.

• Las participantes en edad fértil deben aceptar utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz con su pareja a partir de la visita de selección y hasta 150 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• El participante debe tener un estado funcional adecuado según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de <= 2 para la Parte 1 y <= 1 para la Parte 2.
• El participante debe tener una función orgánica adecuada.
• Se permite la participación de participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) siempre que cumplan con los siguientes requisitos:
• Evidencia documentada de ARN del VIH-1 en plasma persistentemente <50 copias/mL ≤3 meses antes de Y en la selección. En los >3 a 12 meses anteriores a la selección, el ARN del VIH-1 en plasma debe ser consistentemente <50 copias/mL; si se produjeron aumentos únicos ≥50 copias/mL, no deben ser persistentes ni estar asociados con resistencia a los antirretrovirales según la evaluación del investigador, Y
• El recuento de células CD4 debe ser >350 células/mm³ en los últimos 12 meses y en la selección (y no debe haber ninguna medición ≤200 células/mm³ durante ese período), Y
• Debe estar recibiendo un régimen de terapia antirretroviral combinada ininterrumpida durante al menos 3 meses antes de la selección, con un régimen de terapia antirretroviral combinada que sea consistente con las pautas recomendadas a nivel local.

• Se permite la participación de participantes con antecedentes de enfermedad en estadio 3 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (CDC, 2014; también conocida como enfermedad que define el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]) si la enfermedad que define el SIDA ha sido tratada y curada o está estable durante ≥3 meses antes de la inclusión en el estudio. El sarcoma de Kaposi cutáneo que no requiere terapia sistémica está permitido.
• No debe haber antecedentes de linfoma no Hodgkin asociado al VIH ≤5 años antes del estudio y no debe haber antecedentes de cáncer cervical invasivo asociado al VIH.
• No debe haber recibido tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica contra el VIH-1 en los 90 días anteriores a la selección.

Criterios de exclusión: * El participante ha recibido previamente terapia con un agente anti-receptor de muerte programada 1 (anti-PD-1), anti-ligando 1 de PD-1 (anti-PD-L1) o anti-ligando 2 de PD-1 (anti-PD-L2).

• El participante presenta metástasis no controladas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.
• El participante presenta otra neoplasia conocida que ha progresado o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas (SqCC) de la piel que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa, o el cáncer cervical in situ, u otra condición neoplásica que ha sido sometida a terapia curativa y se considera curada por el investigador.
• Se considera que el participante presenta un alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa que requiere terapia sistémica. Los ejemplos específicos incluyen, entre otros, neumonitis no infecciosa activa; arritmia ventricular no controlada; infarto de miocardio reciente (en los 90 días anteriores); trastorno convulsivo mayor no controlado; compresión inestable de la médula espinal; síndrome de la vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que interfiera con la cooperación con los requisitos del estudio (incluida la obtención del consentimiento informado).
• La participante está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección y hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El participante presenta un resultado positivo documentado para el antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg] en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes con un resultado negativo para HBsAg y positivo para el anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb) son elegibles solo si el ADN del VHB es negativo.
• El participante tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Se permite el uso de esteroides inhalados, inyección local de esteroides y gotas oftálmicas con esteroides.
• El participante tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• El participante no se ha recuperado (es decir, hasta el grado ≤ 1 o hasta el valor basal) de los eventos adversos (EA) inducidos por radioterapia y quimioterapia o ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos \[G-CSF\], el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos \[GM-CSF\] o la eritropoyetina recombinante) en los 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha participado en un estudio de un agente en investigación y ha recibido la terapia del estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación en los 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante ha recibido previamente terapia antitumoral (quimioterapia, terapias dirigidas, radioterapia o inmunoterapia) en los 21 días anteriores al día 1 del estudio.
• El participante no se ha recuperado adecuadamente (≤ grado 1) de los EA y/o complicaciones de cualquier cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
• El participante ha recibido una vacuna de virus vivos dentro de los 14 días anteriores al inicio previsto de la terapia del estudio.
• El participante presenta una hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de dostarlimab.
• Para la cohorte G, los participantes no serán elegibles si cumplen los siguientes criterios:

• Participantes que experimentaron progresión de la enfermedad dentro de los 3 meses (según lo evidenciado por la progresión radiográfica según RECIST) después de la terapia con platino de primera línea.
• Participantes con una mutación deletérea o sospechosa de ser deletérea conocida en los genes BRCA1 o BRCA2 (se permite la prueba local).
• Participantes que han recibido previamente terapia con un inhibidor de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP)-1/PARP-2.
• Participante con antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del estudio, que pueda interferir con la participación del participante durante toda la duración del tratamiento del estudio, o que no sea de interés para el participante participar.
• Participante inmunocomprometido. Se permite la participación de participantes con esplenectomía.