Ensayo clínico que compara la terapia con radiación combinada con inhibición dual de la angiogénesis o inhibición de MEK en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de recto confirmado histológicamente
• Cáncer de recto localmente avanzado definido por resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada (TC) trifásica:

• Afectación de la fascia mesorrectal o
• Amenaza de la fascia mesorrectal o
• Cualquier tumor T3 a menos de 5 cm del borde anal
• Es poco probable que la resección primaria logre márgenes quirúrgicos libres
• No haber recibido quimioterapia o radioterapia previa para el cáncer de recto
• Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/l y recuento de plaquetas >100 x 109/l
• Función hepatobiliar: bilirrubina sérica <1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN); fosfatasa alcalina sérica <5 x LSN; transaminasa sérica (AST o ALT) <2,5 x LSN
• Función renal: aclaramiento de creatinina sérica >50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o el aclaramiento de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético)
• ECOG PS (Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este) 0-1
• La enfermedad puede incluirse dentro de un volumen de tratamiento radioterápico radical
• No tener ninguna condición preexistente que impida la radioterapia, por ejemplo, fístulas, colitis ulcerosa grave, enfermedad de Crohn, adherencias previas
• Para mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa y se deben utilizar precauciones anticonceptivas adecuadas, como el uso de un preservativo para su pareja. Para hombres, se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
• Apto para recibir todos los tratamientos del estudio
• Capaz de cumplir con la medicación oral y el protocolo
• Consentimiento informado firmado, por escrito y con fecha.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.

Criterios de exclusión:

• Enfermedad médica concurrente no controlada u otra enfermedad maligna previa/actual que probablemente interfiera con los tratamientos del protocolo
• Edad <18 años
• Cualquier mujer embarazada, lactante o en edad fértil que no utilice métodos anticonceptivos adecuados
• Quimioterapia o radioterapia previa para el cáncer de recto
• Enfermedad metastásica
• ECOG PS >1
• Pacientes que presenten una cantidad significativa de intestino delgado dentro de los campos de radiación.
• Obstrucción rectal actual o inminente (a menos que exista una ostomía de derivación), stent colorrectal metálico en su lugar
• Sepsis pélvica.
• Enfermedad cardíaca, respiratoria u otra enfermedad no controlada, o cualquier trastorno médico o psiquiátrico grave que impida la terapia del ensayo o el consentimiento informado.
• Condiciones cardíacas como las siguientes:

• Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥150/95 mmHg a pesar de la terapia óptima)
• Insuficiencia cardíaca NYHA Clase II o superior
• Cardiomiopatía previa o actual
• Fibrilación auricular con frecuencia cardíaca >100 lpm
• Enfermedad cardíaca isquémica inestable
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada del fármaco del ensayo
• Pacientes que se consideran no aptos para la cirugía debido a comorbilidades o problemas de coagulación.
• Cirugía torácica o abdominal importante reciente (<14 días) antes de la inclusión en el estudio o una incisión quirúrgica que no esté completamente cicatrizada, lo que impediría la administración del tratamiento del estudio
• Deficiencia conocida de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa)
• Pacientes que padecen alguna condición que pueda afectar la absorción de capecitabina o IMP (producto médico de investigación)
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluidos los pacientes con hepatitis B, hepatitis C o VIH
• QTc medio con corrección de Bazett >470 mseg en el ECG de cribado o antecedentes de síndrome de QT largo familiar

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (Cohortes de AZD6244)

• KRAS (oncogén del sarcoma viral de Kirsten ras) de tipo salvaje
• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) basal ≤50%

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (Cohortes de Cediranib)

• Hipersensibilidad conocida a Cediranib o a cualquiera de sus excipientes
• Proteinuria mayor de +1 en dos análisis de orina consecutivos realizados con un intervalo de al menos 1 semana, a menos que la proteína en orina sea <1,5 g en un período de 24 horas o la relación proteína/creatinina sea <1,5.
• Hemorragia significativa (>30 ml de sangrado/episodio en los últimos 3 meses) o hemoptisis (>5 ml de sangre fresca en las últimas 4 semanas)
• Relación de APTT >1,5 x LSN
• Evento tromboembólico arterial (incluido el ataque isquémico) en los últimos 12 meses