Las mutaciones del gen KRAS como artífices del microambiente inmunitario tumoral: implicaciones para las terapias combinadas.

Las mutaciones oncogénicas de KRAS se encuentran entre las alteraciones más prevalentes en las neoplasias humanas, alcanzando una frecuencia casi universal (~98%) en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y una alta prevalencia en el cáncer colorrectal (CRC, ~52%) y el adenocarcinoma de pulmón (LAC, ~32%). Más allá de sus funciones canónicas en la promoción de la proliferación y supervivencia celular a través de las cascadas MAPK/ERK y PI3K/AKT, las mutaciones de KRAS modifican activamente un microambiente tumoral (TME) profundamente inmunosupresor, que constituye una barrera importante tanto para la terapia dirigida como para la inmunoterapia. A través de programas coordinados que abarcan la secreción de citocinas inflamatorias, la disminución de la maquinaria de presentación de antígenos, la reprogramación de los macrófagos asociados al tumor (TAM), la expansión de las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) y la sobreexpresión de PD-L1, los tumores con mutaciones de KRAS establecen una robusta exclusión inmune. Estos programas se estratifican aún más por las co-mutaciones en STK11, KEAP1 y TP53, que definen distintos fenotipos inmunes que van desde tumores inflamados hasta tumores "fríos" profundamente excluidos del sistema inmunitario.

La reciente aprobación de los inhibidores covalentes de KRAS G12C, sotorasib y adagrasib, ha revelado que el bloqueo dirigido de KRAS puede remodelar el TME hacia un estado inmunostimulante, lo que proporciona una justificación mecanicista para combinar los agentes dirigidos a KRAS con el bloqueo de puntos de control inmunitario, los agonistas de STING y las vacunas de neoantígenos. Esta mini-revisión sintetiza el conocimiento actual sobre la interacción KRAS-sistema inmunitario, destaca las controversias y lagunas de investigación existentes, y evalúa las estrategias de combinación emergentes diseñadas para convertir la exclusión inmune en una inmunidad antitumoral duradera.