Nivolumab más ipilimumab y cobimetinib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables/reparación deficiente del emparejamiento del ADN, previamente tratados: el ensayo de fase II CheckMate 142.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más diagnosticado en el mundo y la segunda causa principal de muerte por cáncer.^[1] En la última década, el panorama del tratamiento del CCR avanzado, irresecable, se ha vuelto muy complejo, y las opciones de tratamiento se determinan en función del estado general del paciente, la ubicación del tumor primario y/o el perfil mutacional del tumor.^[2],^[3] Actualmente, las terapias recomendadas para la enfermedad avanzada incluyen quimioterapias, agentes dirigidos e inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs), ya sea solos o en combinación.^[2],^[3]

CheckMate 142 fue un ensayo de fase II, abierto, multicohorte, no aleatorizado, con varios regímenes de tratamiento basados en nivolumab (un ICI de la vía de muerte programada 1) en poblaciones de pacientes con CCR metastásico. Los datos publicados de este ensayo han proporcionado evidencia de la actividad clínica de la monoterapia con nivolumab, nivolumab más ipilimumab (un ICI asociado a la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos) y nivolumab más relatlimab (un ICI del gen de activación de linfocitos 3) en pacientes con CCR metastásico MSI-H/dMMR previamente tratados, y de nivolumab más ipilimumab en pacientes con CCR metastásico MSI-H/dMMR no tratados.^[4], ^[5], ^[6], ^[7], ^[8] Estos últimos resultados respaldaron el ensayo de fase III CheckMate 8HW,^[9], que condujo a la reciente aprobación por parte de las autoridades sanitarias de nivolumab más ipilimumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR metastásico MSI-H/dMMR. No obstante, los resultados de eficacia con los ICIs (ya sea como monoterapia o en combinaciones puramente de ICIs) para el tratamiento del CCR metastásico MSS/pMMR han sido pobres.^[10], ^[11], ^[12] Basándose en datos preclínicos y clínicos que sugieren una sinergia antitumoral entre los ICIs y los inhibidores de la vía MEK,^[13], ^[14], ^[15], CheckMate 142 también evaluó la combinación de nivolumab, ipilimumab y cobimetinib (un inhibidor de MEK) en una cohorte de pacientes con CCR metastásico MSS/pMMR previamente tratados.

Métodos

Diseño del estudio y pacientes

El diseño general del estudio CheckMate 142 (NCT02060188) se ha informado previamente.^[6], ^[7], ^[8] En resumen, los pacientes elegibles fueron adultos (≥18 años de edad) con CCR metastásico o recurrente confirmado histológicamente, un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1 y enfermedad medible según RECIST v1.1. Se excluyeron los pacientes con un trastorno médico grave no controlado, metástasis cerebrales o leptomeningeas activas, enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, y/o una neoplasia maligna activa en los últimos 3 años (excluyendo algunos cánceres localmente curables).

Para la cohorte MSS/pMMR actual, se consideró que los pacientes eran elegibles si tenían un fenotipo MSS/pMMR y se excluyeron si tenían un estado MSI-H/dMMR conocido, según las pautas de prueba locales. La inclusión en la cohorte actual también requirió (i) progresión (durante o después) o intolerancia a la última administración de terapias estándar aprobadas, que debían incluir una fluoropirimidina y oxaliplatino o irinotecán, así como ≥1 de los siguientes (si están aprobados en las pautas nacionales estándar): bevacizumab, cetuximab o panitumumab (si KRAS es de tipo salvaje) y regorafenib; o (ii) rechazo activo de la quimioterapia (incluidos fármacos o biológicos) para el tratamiento de la enfermedad metastásica (estadio IV) o localmente avanzada.

Para esta cohorte, los pacientes recibieron nivolumab 3 mg/kg una vez cada 2 semanas, ipilimumab 1 mg/kg una vez cada 6 semanas y cobimetinib 60 mg diarios en un régimen de 21 días de administración/7 días de descanso por ciclo de 28 días. Se permitieron retrasos en la dosis para todos los fármacos del estudio debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR); no se permitieron modificaciones de la dosis para nivolumab e ipilimumab, pero sí para cobimetinib para el manejo de toxicidades específicas. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión si el paciente toleraba el fármaco del estudio y mostraba beneficio del tratamiento según la evaluación del investigador. El tratamiento del estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad (o la interrupción en los pacientes tratados más allá de la progresión), toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o el final del estudio.

Puntos finales y evaluación

Los puntos finales de CheckMate 142 se han descrito previamente.^[6], ^[7], ^[8] En resumen, el punto final primario fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) evaluada por el investigador, definida como la proporción de pacientes con la mejor respuesta general de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) según RECIST v1.1. La ORR evaluada por el investigador se caracterizó aún más mediante la evaluación del tiempo hasta la respuesta (TTR), la duración de la respuesta (DOR), la tasa de control de la enfermedad (DCR; definida como la proporción de pacientes con la mejor respuesta general de CR, PR o enfermedad estable durante ≥12 semanas) y los cambios en el tumor a lo largo del tiempo. Los puntos finales secundarios fueron la ORR, la DOR y la DCR mediante una revisión central independiente cegada (BICR), que se complementaron aún más con la TTR evaluada por BICR. Los puntos finales exploratorios incluyeron la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador y BICR (definida como el tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera aparición de progresión documentada o muerte por cualquier causa); la supervivencia global (OS; definida como el tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la muerte); y la seguridad.

Como se describió previamente,^[4],^[5], el estado de MSI y/o MMR del tumor se evaluó antes del cribado según las pautas locales utilizando inmunohistoquímica y/o métodos de reacción en cadena de la polimerasa; la expresión del ligando de muerte programada 1 del tumor (≥1% o 4 regímenes de terapia sistémica previos. Hubo una alta (97%) concordancia entre la ORR evaluada por el investigador y la ORR evaluada por el BICR, con dos pacientes (7%) que lograron una respuesta objetiva confirmada (ambas RP) según el BICR (Tabla 2). El control de la enfermedad se logró en nueve pacientes (30%) tanto según la evaluación del investigador como según el BICR. En los análisis exploratorios post hoc, la DCR evaluada por el investigador fue numéricamente mayor en los pacientes sin metástasis hepáticas en comparación con los pacientes con metástasis hepáticas, en los pacientes con un ECOG PS de 0 en comparación con ≥1, y en los pacientes con KRAS/BRAF de tipo salvaje en comparación con KRAS o BRAF mutados (Tabla S1 suplementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100334). Los cambios tumorales evaluados por el investigador a lo largo del tiempo se muestran para 22 pacientes con respuesta evaluable en la Figura S1 suplementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100334.

La mediana de la PFS (IC del 95%) fue de 1,5 (1,4-2,6) meses según la evaluación del investigador y de 1,7 (1,4-2,6) meses según el BICR, y la mediana (IC del 95%) de la OS fue de 8,2 (2,2-13,9) meses (Figura 1). Las tasas a los 24 meses para la PFS según la evaluación del investigador, la PFS según el BICR y la OS fueron del 5%, 5% y 17%, respectivamente (Figura 1).

En los análisis exploratorios post hoc que incluyeron a 17 pacientes con datos de TMB disponibles (TMB mediana, 4,98 mutaciones/Mb), los pacientes con una TMB más alta tendieron a presentar una enfermedad controlada (una RP o enfermedad estable), mientras que los pacientes con una TMB más baja tendieron a presentar enfermedad progresiva o una respuesta indeterminable (Figura S2 suplementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100334). También hubo una tendencia hacia una PFS y una OS numéricamente más largas en los pacientes con una TMB igual o superior a la mediana en comparación con los pacientes con una TMB inferior a la mediana (Figura S2 suplementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100334).

Exposición y seguridad

La mediana (rango) del número de dosis recibidas fue de 3 (1-75) para nivolumab, 1 (1-25) para ipilimumab y 46 (1-458) para cobimetinib, y una intensidad de dosis relativa de ≥90% fue recibida por el 70% de los pacientes tratados con nivolumab y ipilimumab, pero solo por el 37% de los pacientes tratados con cobimetinib (Tabla S2 suplementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100334). La mediana (rango) de la duración del tratamiento con nivolumab más ipilimumab más cobimetinib fue de 1,8 (0,3-37,2) meses.

Los resultados de seguridad se resumen en la Tabla 3. Se informaron EA de cualquier grado y de cualquier causa en los 30 pacientes tratados, con eventos de grado 3-4 en 19 (63%) y eventos de grado 5 en 6 (20%). Se informaron TRAE de cualquier grado en 25 pacientes (83%), con eventos de grado 3-4 en 9 (30%) y ningún evento de grado 5. Los TRAE más comunes de cualquier grado fueron el aumento de la creatina quinasa en sangre (43%) y la diarrea (30%). Tres pacientes (10%) interrumpieron el tratamiento debido a TRAE, que incluyeron retinopatía serosa, mielitis, neumonitis y erupción cutánea. Se produjeron TRAE graves en tres pacientes (10%), que incluyeron mielitis, neumonitis y perforación intestinal.

Se informaron TRAE endocrinas de cualquier grado con posible etiología inmunológica en 4 pacientes (13%); de los pacientes que experimentaron TRAE no endocrinas con posible etiología inmunológica, 18 (60%) presentaban eventos relacionados con la piel, 10 (33%) presentaban eventos hepáticos, 9 (30%) presentaban eventos gastrointestinales y 2 (7%) presentaban eventos pulmonares (Tabla S3 suplementaria, disponible en https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2026.100334).

En general, 28 pacientes murieron durante el estudio; las causas fueron la progresión de la enfermedad (n = 22), la neumonía infecciosa y la sepsis (1), el shock séptico (1), la neumatosis intestinal (1), la insuficiencia hepática (1) y causas desconocidas (2). Ninguna de las muertes estuvo relacionada con la toxicidad del fármaco del estudio.

Discusión

En esta cohorte de CheckMate 142, la combinación de nivolumab, ipilimumab y cobimetinib mostró una actividad antitumoral limitada en pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR previamente tratados, con una ORR evaluada por el investigador del 3%, una DCR del 30%, una mediana de PFS de 1,5 meses y una mediana de OS de 8,2 meses. De los 30 pacientes tratados, solo 1 logró una respuesta objetiva evaluada por el investigador (una RP), aunque el TTR fue relativamente corto (3 meses) y la respuesta fue duradera (DOR de 32,6 meses). El régimen de nivolumab más ipilimumab y cobimetinib se toleró generalmente bien y no se observaron TRAE inesperados. La actividad antitumoral limitada observada con nivolumab más ipilimumab y cobimetinib en este estudio coincide con los resultados del ensayo IMblaze370 de fase III, que demostró que una combinación de atezolizumab (un ICI de ligando de muerte programada 1) y cobimetinib no mejoró la OS en comparación con regorafenib (un inhibidor multiquinasa estándar de atención) en pacientes con CRC metastásico MSS, predominantemente, y previamente tratados.^[17]

En análisis exploratorios post hoc en esta cohorte MSS/pMMR, las DCR mejoraron en pacientes con un mejor ECOG PS, sin metástasis hepáticas y KRAS/BRAF de tipo salvaje. Sin embargo, estas observaciones deben interpretarse con cautela, ya que se basaron en tamaños de subgrupos pequeños y la mayoría de estas características (por ejemplo, un mejor ECOG PS, ausencia de metástasis hepáticas y BRAF de tipo salvaje) son factores pronósticos positivos conocidos para pacientes con CRC metastásico, y es poco probable que sean específicamente predictivos de la respuesta a nivolumab más ipilimumab y cobimetinib.^[2],^[3],^[18] En análisis exploratorios post hoc adicionales, también se observaron beneficios en la eficacia en pacientes con una TMB más alta. Aunque estos análisis se basaron nuevamente en tamaños de muestra pequeños, esta observación coincide con los resultados complementarios del estudio AtezoTRIBE, que muestran que los beneficios de la adición de atezolizumab a un régimen de quimioterapia estándar combinado con un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) fueron mayores en pacientes con CRC metastásico pMMR y TMB alta frente a baja.^[19]

A menos que sean elegibles para una terapia específica basada en biomarcadores, la mayoría de los pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR previamente tratados recibirán un tratamiento de segunda línea con quimioterapia sola o combinada con un agente dirigido, más comúnmente un inhibidor de VEGF o del receptor del factor de crecimiento epidérmico.^[2],^[3] Los resultados del presente estudio, junto con los de estudios previos que demuestran una actividad antitumoral limitada con la monoterapia con ICI o combinaciones de ICI,^[10], ^[11], ^[12], indican que es poco probable que los regímenes puramente basados en ICI encuentren un papel en el tratamiento de poblaciones no seleccionadas con CRC metastásico MSS/pMMR. No obstante, los resultados recientes han mostrado una eficacia y seguridad prometedoras de las combinaciones de primera línea de un ICI, quimioterapia y un inhibidor de VEGF en pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR con un alto infiltrado inmunitario.^[19],^[20] Esto sugiere un posible papel para la adición de ICI a los regímenes terapéuticos estándar actuales para el tratamiento de poblaciones seleccionadas con CRC metastásico MSS/pMMR.

En conclusión, los datos muestran que el tratamiento con nivolumab más ipilimumab y cobimetinib proporcionó un beneficio clínico limitado para los pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR previamente tratados y, en base a estos resultados, no está justificado un mayor estudio de este régimen.