Fluorouracil

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Sobre Fluorouracil

Fluorouracil es un antimetabólico pirimidínico de quimioterapia que se utiliza como tratamiento básico para cáncer colorrectal adyuvante y metastásico. Se administra comúnmente en regímenes combinados como FOLFOX (con oxaliplatino y leucovorina) o FOLFIRI (con irinotecán y leucovorina) para el cáncer metastásico, y forma parte del tratamiento adyuvante después de la resección quirúrgica. El medicamento se utiliza en diferentes subtipos moleculares de cáncer colorrectal, incluyendo tumores estables de microsatélites (MSS) e instables de microsatélites altas (MSI-H), aunque la dosificación puede requerir ajustes basados en polimorfismos del gen DPYD que afectan a la metabolización del medicamento.

Categoría Quimioterapia
Nombre Comercial Adrucil, Carac, Efudex, Fluoroplex
Mecanismo Fluorouracil inhibe la tirosina sintetasa, una enzima clave requerida para la síntesis de ADN, al formar un complejo estable con la enzima en presencia de cofactores del ácido fólico. Este mecanismo bloquea la conversión de monofosfato de desoxiuridina a monofosfato de desoxitimidina, agotando los depósitos celulares de trifosfato de timinida necesarios para la replicación del ADN. La inhibición resultante de la síntesis de ADN y la incorporación de nucleótidos fluorados en el ARN y el ADN lleva a la muerte celular cancerosa.
Datos de Eficacia por Mutación
Tasas de respuesta y supervivencia según el perfil molecular del paciente
All FOLFOX (5-FU+Oxaliplatino) 1A
48%
ORR
8.7m
PFS
19.5m
OS
n=2246
Muestra
All FOLFIRI (5-FU+Irinotecan) 1A
44%
ORR
7.6m
PFS
17.4m
OS
n=2246
Muestra
KRAS Backbone FOLFOX/FOLFIRI 1A
42%
ORR
8m
PFS
18.5m
OS
n=800
Muestra
All Capecitabina (pro-fármaco oral) 1A
19%
ORR
4.6m
PFS
12.9m
OS
n=602
Muestra
All Agente único 1A
15%
ORR
3.5m
PFS
11m
OS
n=1500
Muestra
BRAF Backbone (mal pronóstico) 2A
20%
ORR
5.5m
PFS
11.7m
OS
n=200
Muestra
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Interacciones farmacológicas de Fluorouracil
Interacciones conocidas con otros fármacos usados en CCR. Consulta siempre a tu oncólogo.
Fluorouracil + Sorivudine Contraindicación contraindicado
Sorivudina inhibe irreversiblemente la enzima DPD, causando acumulación fatal de 5-FU. Se reportaron múltiples muertes en Japón.
Recomendación: CONTRAINDICACIÓN ABSOLUTA. Esperar al menos 4 semanas después de sorivudina antes de cualquier fluoropirimidina.

Significación clínica: Interacción FATAL. Contraindicación absoluta.

Mecanismo: Sorivudine metabolite (BVU) irreversibly inhibits dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD).

Historical drug safety reports, Japan MHW
Fluorouracil + Methotrexate Toxicidad grave
El metotrexato aumenta los niveles intracelulares de metabolitos del fluorouracilo, potenciando significativamente la citotoxicidad y el riesgo de mielosupresión severa.
Recomendación: Si se combinan intencionalmente, reducir dosis de 5-FU y monitorizar hemograma estrechamente.

Significación clínica: Requiere ajuste de dosis y monitorización estrecha del hemograma.

Mecanismo: Methotrexate inhibits thymidylate synthase, increasing FdUMP binding and enhancing 5-FU activity.

FDA Label, Lexicomp
Fluorouracil + Bevacizumab Sinergia moderada
Bevacizumab potencia la eficacia de la quimioterapia con 5-FU mediante normalización vascular, pero aumenta complicaciones de sangrado y cicatrización.
Recomendación: Estándar de primera línea. Suspender bevacizumab 6-8 semanas antes/después de cirugía.

Significación clínica: Combinación estándar de tratamiento. Monitorizar hipertensión y proteinuria.

Mecanismo: VEGF inhibition normalizes tumor vasculature, improving chemotherapy delivery.

AVF2107g (Hurwitz et al, NEJM 2004)
Fluorouracil + Irinotecan Sinergia moderada
Régimen FOLFIRI: irinotecán y 5-FU tienen mecanismos complementarios. Puede causar más toxicidad GI que cualquiera solo.
Recomendación: Régimen FOLFIRI estándar. Se recomienda test UGT1A1 antes de iniciar.

Significación clínica: Régimen estándar de primera línea. Monitorizar neutropenia y diarrea tardía.

Mecanismo: Topoisomerase I inhibition + thymidylate synthase inhibition act synergistically on DNA replication.

Douillard et al, Lancet 2000
Fluorouracil + Oxaliplatin Sinergia moderada
Oxaliplatino y 5-FU muestran fuerte sinergia (régimen FOLFOX). El daño al ADN inducido por oxaliplatino se potencia por la inhibición de la reparación del ADN mediada por fluoropirimidinas.
Recomendación: Combinación FOLFOX estándar. Limitar oxaliplatino a 12 ciclos para reducir riesgo de neuropatía.

Significación clínica: Base del régimen FOLFOX. Monitorizar neuropatía (acumulativa).

Mecanismo: Complementary mechanisms: platinum cross-links + thymidylate synthase inhibition.

MOSAIC Trial (Andre et al, NEJM 2004)
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