SKL35501, junto con SKL35502, en estudios de imagen en adultos con tumores sólidos avanzados positivos para NTSR1.

Criterios de Inclusión

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado firmado (CIF).

2. Los participantes deben tener ≥ 18 años (en los EE. UU.) o ≥ 19 años (en Corea del Sur) al momento de firmar el CIF.

3. Diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de tumores sólidos avanzados o metastásicos seleccionados (enfermedad recurrente/refractaria).

4. Tumores sólidos avanzados seleccionados (CPAC, CRC, BTC, CCHN, CE y CG) con expresión suficiente del objetivo (NTSR1) confirmada mediante la imagenología SKL35502, según se define en el Criterio de Inclusión 5, que hayan progresado después de al menos una línea de terapia previa o para los cuales no haya otra terapia estándar con beneficio clínico probado disponible o recomendada, según la evaluación individual de riesgo-beneficio del investigador. Los pacientes con CRC MSI-H/dMMR deben haber recibido previamente y haber progresado con un inhibidor del punto de control inmunitario aprobado por la FDA, o haber sido intolerantes a él, o haber sido considerados no elegibles para él, a menos que dicha terapia esté contraindicada.

5. Expresión suficiente del objetivo (NTSR1) en la imagenología SKL35502, definida como captación por encima del fondo en al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1, con la actividad de fondo definida de acuerdo con la Carta de Imagenología. Para la elegibilidad del estudio, la positividad de NTSR1 se determinará localmente en el centro por el investigador, basándose en la revisión por parte de un médico/radiólogo nuclear cualificado del centro, según corresponda. Las imágenes SKL35502 y la documentación de las lesiones requeridas también se enviarán para su revisión central para la dosimetría, la biodistribución, la alineación de las lesiones, el control de calidad de la imagen y la coherencia de los análisis de imagen entre los centros. La revisión central no sustituirá a la determinación de la elegibilidad del centro, excepto en los casos dudosos que requieran una resolución.

6. Los pacientes con metástasis secundarias en el SNC son elegibles si se les han extirpado todas las metástasis cerebrales o han recibido radioterapia que finalizó al menos 4 semanas antes de C1D1 y cumplen todos los siguientes criterios:

1. Síntomas neurológicos residuales ≤ Grado 1

2. No requieren glucocorticoides o pueden estar recibiendo dosis bajas de glucocorticoides (que no superen una dosis equivalente a prednisona 10 mg diarios), siempre que la dosis haya sido estable durante al menos 2 semanas antes de C1D1.

3. El seguimiento con resonancia magnética o tomografía computarizada muestra que no hay progresión de las lesiones tratadas ni nuevas lesiones.

7. Enfermedad medible en la imagenología, según se evalúa mediante RECIST v1.1 y/o RANO-BM para metástasis cerebrales (Eisenhauer et al, 2009).

8. Estado funcional ECOG ≤ 2.

9. Esperanza de vida mínima ≥ 12 semanas al momento de la inclusión, según lo determine el investigador.

10. Disposición para cumplir con los requisitos de anticoncepción, según se indica:

1. Para mujeres:

Mujeres con potencial de concepción (WOCBP):

• Deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los (≤) 14 días anteriores a la administración de SKL35502 (cuando lo exijan las regulaciones locales; la prueba puede ser necesaria dentro de las 24 horas anteriores a la administración).
• Deben cumplir con al menos 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces (por ejemplo, anticonceptivos orales, DIU, preservativo con espermicida, etc.) durante todo el estudio y durante al menos 8 meses (es decir, correspondientes a 5 vidas medias + 6 meses) después de la última dosis de SKL35501.
• Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando al momento del cribado del estudio y durante el curso del estudio, y no deben quedar embarazadas durante al menos 8 meses (es decir, correspondientes a 5 vidas medias + 6 meses) después de la última dosis de SKL35501.
• La abstinencia no se considera un método anticonceptivo adecuado por sí solo.
• Mujeres sin potencial de concepción:
• Deben estar quirúrgicamente esterilizadas (por ejemplo, ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral) o posmenopáusicas (definidas como ausencia de ciclo menstrual durante al menos 12 meses consecutivos).

2. Para hombres:

• Deben estar quirúrgicamente esterilizados o cumplir con un método anticonceptivo (anticoncepción de barrera eficaz, como un preservativo con espermicida) durante el estudio y luego durante al menos 5 meses (es decir, correspondientes a 5 vidas medias + 3 meses) después de la última dosis de SKL35501.
• Deben aceptar no donar esperma durante el estudio hasta 90 días después de la última dosis de SKL35501.
• Hombres con pareja(s) fértil(es):
• La pareja debe utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, anticonceptivos orales, DIU, diafragma, etc.) durante el estudio y durante 5 meses (es decir, correspondientes a 5 vidas medias + 3 meses) después de la última dosis de SKL35501 del paciente.
• Hombres con pareja(s) no fértil(es) (es decir, posmenopáusicas o quirúrgicamente esterilizadas al menos 6 meses antes del cribado):
• No se requiere ningún método anticonceptivo adicional.

11. Función hematológica y orgánica adecuada, definida en función de los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los (≤) 14 días anteriores a C1D1:

1. Conteo de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL), sin soporte con G-CSF. Se puede administrar G-CSF hasta (\>) 14 días antes de C1D1.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100.000/μL) sin recibir ningún agonista del receptor de trombopoyetina, otras terapias para la trombocitopenia o transfusión de plaquetas durante ≥ 14 días antes de C1D1.

3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Se puede transfundir a los pacientes o administrarles tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio hasta (\>) 14 días antes de C1D1.

4. AST y ALT ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas documentadas).

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).

6. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min (multiplicar la estimación de la TFG por el área de superficie corporal (ASC) del individuo (calculada utilizando una fórmula adecuada) y dividir por 1,73 m2).

7. Albúmina > 28 g/L

Criterios de Exclusión

Los pacientes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

Condiciones médicas:

1. Pacientes con evidencia de hidronefrosis.

2. Antecedentes de malignidad por tumor sólido distinta de las enfermedades que se estudian, diagnosticada dentro de los (≤) últimos 3 años de la inclusión en el estudio, excluyendo el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de mama in situ o el cáncer de próstata in situ, adecuadamente tratados (los pacientes deben haber mostrado ausencia de evidencia de enfermedad activa durante 2 años antes de la inclusión).

3. Antecedentes de ascitis o derrame pleural, a menos que se hayan tratado con éxito, sean asintomáticos y no requieran tratamiento durante > 2 meses antes de C1D1.

4. Antecedentes de y/o condiciones cardiovasculares actuales:

1. Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o grave, o evento trombótico arterial (como ACV o AIT) dentro de los (≤) 12 meses anteriores a C1D1.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva actual en estadio II-IV de la NYHA.

3. Arritmia inestable o antecedentes o presencia de una anomalía electrocardiográfica clínicamente significativa (según el criterio del investigador).

4. Intervalo QT (QTc) en el cribado > 470 mseg (promedio de tres mediciones; corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia).

5. Hipertensión no controlada, definida como PAS > 150 mm Hg y/o PAD > 100 mm Hg en el cribado, a pesar de la terapia antihipertensiva óptima.

5. Pruebas positivas en el cribado para lo siguiente:

1. VIH: Los pacientes con VIH que estén recibiendo tratamiento antirretroviral establecido durante al menos 4 semanas y tengan una carga viral inferior a 400 copias/mL y un recuento de células T CD4+ ≥ 350 μL pueden ser elegibles.

2. HBsAg: Los pacientes con prueba de VHB positiva y ADN de VHB < 500 copias que estén siendo tratados con antivirales pueden participar.

i. HBcAb: Los pacientes con una prueba de HBcAb positiva seguida de una prueba de ADN de VHB negativa en el cribado pueden ser incluidos.

ii. Prueba de anticuerpos contra el VHC: Los pacientes con una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en el cribado pueden ser incluidos.

6. Tromboflebitis o tromboembolismo activo, estados de hipercoagulabilidad, hemorragia:

1. Los pacientes con antecedentes de TVP pueden participar si se tratan con éxito, se resuelven por completo y no se les ha administrado ningún tratamiento durante > 2 meses.

2. Los pacientes que sufrieron un tromboembolismo hace > 6 meses y que están estables con anticoagulación pueden participar.

7. Diabetes no controlada.

8. Enfermedad hepática crónica grave o cirrosis hepática.

9. Cualquier infección persistente activa o sintomática (bacteriana, viral o fúngica) que requiera terapia sistémica dentro de los (≤) 14 días anteriores a C1D1.

10. Cualquier enfermedad psiquiátrica o situación social que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.

11. Cualquier otra comorbilidad, enfermedad, disfunción metabólica, exploración física o hallazgo de laboratorio clínico significativo que contraindique el uso de un fármaco de investigación, o que pueda representar un riesgo inaceptable por complicaciones del tratamiento, o que pueda afectar el cumplimiento de los procedimientos del estudio o la interpretación de los resultados.

Requisitos de tratamiento previo y en curso no elegibles:

12. Tratamiento con terapias contra el cáncer previas (incluido el tratamiento contra el cáncer de investigación) ≤ 28 días o 5 vidas medias antes de C1D1, o radioterapia dentro de los (≤) 4 semanas anteriores al inicio de SKL35502 (radioterapia paliativa o radiocirugía estereotáctica dentro de los (≤) 7 días anteriores al inicio de SKL35502). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con la radioterapia.

13. Radioterapia o radioligandos previos.

14. Pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc.

15. Vacuna atenuada viva dentro de los (≤) 28 días anteriores a C1D1, o previsión de necesidad de dicha vacuna durante el curso del estudio. La vacunación contra el COVID-19 es aceptable.

16. Cualquier otra terapia que esté prohibida durante el estudio. Consulte la Sección 6.9.1.

Otros criterios de exclusión:

17. Hipersensibilidad conocida a SKL35502 o SKL35501 o a cualquier componente de SKL35502 o SKL35501.

18. Contraindicaciones o incapacidad para realizar los procedimientos de imagenología requeridos en este estudio.

19. Antecedentes de anafilaxia inducida por fármacos u otras reacciones de hipersensibilidad graves.

20. Antecedentes de alguno de los siguientes: SCAR inducido por fármacos (incluyendo, entre otros, SJS/TEN o síndrome de DRESS), o reacciones inmunitarias adversas limitantes la dosis.

21. Embarazo y/o lactancia actuales.