Radioterapia de corta duración seguida de NALIRIFOX más pucotenlimab como terapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal localmente avanzado de alto riesgo con MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Edad: 18-70 años;

2. ECOG PS: 0-1;

3. Adenocarcinoma rectal confirmado por patología, con inmunohistoquímica y/o pruebas genéticas que muestren estado MSS/pMMR;

4. Lesión localizada a ≤10 cm del borde anal, confirmada por colonoscopia o exploración rectal digital;

5. Según la 8ª edición del Manual de Clasificación del Cáncer AJCC 2018 y los criterios de estadificación ESMO 2008 para el cáncer rectal inferior: pacientes con cáncer rectal estadio II/III, estadificado por resonancia magnética o ecografía endorrectal, que presenten al menos uno de los siguientes factores de alto riesgo: cT4a con invasión de más de la mitad de la circunferencia del intestino (medido por resonancia magnética), cT4b (resecable), cT3 con penetración tumoral ≥5 mm más allá de la muscular propia (T3c/d) e invasión venosa extramural positiva (EMVI+) (para tumores rectales medio-superiores), cN2, MRF+ (≤2 mm); para tumores rectales inferiores localizados en la pared anterior, los criterios adicionales incluyen estadio T3 y tumor que ocupa >50% de la circunferencia del intestino; para tumores localizados principalmente en la pared lateral-posterior del recto inferior, penetración tumoral a través de la pared del intestino (esfínter anal interno) ≥5 mm; para tumores que invaden el esfínter anal externo o el músculo elevador del ano (estadiados como estadio IV). La estadificación preoperatoria T se basa en la ecografía endorrectal y la resonancia magnética rectal; la estadificación N en la tomografía computarizada abdominal; la estadificación M en la tomografía computarizada abdominal y torácica. Si existen síntomas, se deben realizar estudios de imagen adecuados (resonancia magnética cerebral o gammagrafía ósea total). Los pacientes con contraindicaciones para la resonancia magnética pueden incluirse con precaución basándose en la estadificación por tomografía computarizada y ecografía endorrectal. La estadificación de todos los pacientes debe ser revisada y confirmada por un equipo multidisciplinar (MDT).

6. No hay evidencia de metástasis a distancia confirmada por una evaluación exhaustiva;

7. Pacientes con cáncer rectal primario que no han recibido cirugía previa (excepto la creación de una ostomía paliativa), radioterapia, quimioterapia sistémica u otros tratamientos antineoplásicos antes de la inclusión;

8. Función orgánica normal, que cumpla con los siguientes criterios de laboratorio: hemoglobina (HB) ≥9 g/dL, recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,5 × 10⁹/L, recuento de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L. Las pruebas bioquímicas deben cumplir con los siguientes estándares: creatinina (Crea) y bilirrubina (BIL) ≤1,0 × LSN, ALT y AST ≤2,5 × LSN, fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN, bilirrubina total (Tbil) ≤1,5 × LSN;

9. No hay antecedentes de hipersensibilidad a fármacos de la clase 5-FU o agentes a base de platino;

10. No hay radioterapia previa en el sitio de irradiación planificado;

11. Las participantes en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 7 días previos a la inclusión, con un resultado negativo, y aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 8 semanas después de la última dosis. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 8 semanas después de la última dosis;

12. Los participantes deben inscribirse voluntariamente en el estudio, firmar el consentimiento informado, demostrar un buen cumplimiento y cooperar con las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Radioterapia pélvica previa;

2. Infección activa o progresiva que requiera tratamiento sistémico, como tuberculosis activa o hepatitis activa;

3. Presencia de enfermedades sistémicas no controladas, según lo determine el investigador, incluyendo diabetes, hipertensión, cirrosis, trastornos reumatológicos o autoinmunes y enfermedad pulmonar grave;

4. Disfunción tiroidea clínicamente significativa (basada en los niveles de hormonas tiroideas séricas TT4, TT3, FT3, FT4 y tirotropina sérica TSH), considerada inadecuada para la participación en el estudio por el investigador. (5) Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos en los últimos 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar o sangrado tumoral mayor espontáneo;

(6) Diagnóstico previo o concurrente de otras neoplasias (incluido el cáncer colorrectal sincrónico), excepto en casos curados de carcinoma basocelular cutáneo y carcinoma cervical in situ; (7) Presencia de cualquier otra enfermedad, alteración metabólica, alteración en el examen físico o alteración en el laboratorio que, a juicio del investigador, genere preocupación sobre la idoneidad del paciente para el fármaco en investigación, pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio o coloque al paciente en alto riesgo; (8) Estimación de cumplimiento insuficiente del paciente para participar en este estudio clínico; (9) Antecedentes de fístula gastrointestinal, perforación, sangrado, úlcera péptica grave u otros trastornos gastrointestinales graves; (10) Pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órganos sólidos o de médula ósea, o aquellos que hayan tenido una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años previos a la primera dosis.