Un ensayo clínico multicéntrico de fase Ib/II para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada concurrente de S-531011 más fruquintinib o S-531011 más fruquintinib más pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con adenocarcinoma de colon o recto irresecable confirmado histológicamente.

2. Estado de microsatélites estables (MSS) o reparación de errores de apareamiento (pMMR) confirmados.

3. Tratamiento previo con quimioterapia sistémica estándar y refractarios o intolerantes\* a dichas terapias. La quimioterapia estándar debe incluir todos los siguientes:

\- Fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino (con o sin terapia con anticuerpos anti-VEGF)

\- Para pacientes con tumores RAS y BRAF de tipo salvaje: tratamiento previo con anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)

\- Para pacientes con mutación BRAF V600E: tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (encorafenib)

\*Para los pacientes que presentan recurrencia durante la quimioterapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia adyuvante postoperatoria, dicha terapia adyuvante se considera tratamiento sistémico previo.

4. Presencia de enfermedad medible según RECIST versión 1.1.

5. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.

6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Valores de laboratorio dentro de los 14 días previos a la inclusión que cumplan todos los siguientes (las pruebas realizadas el mismo día de la semana, 2 semanas antes de la fecha de inclusión, son aceptables):

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1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³

2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

3. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm³

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) institucional

5. AST (GOT) ≤ 2,5 × LSN; ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas

6. ALT (GPT) ≤ 2,5 × LSN; ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas

7. Creatinina ≤ 1,5 mg/dL

8. Proteinuria ≤ 1+ o \< 1,0 g/24 h (se puede utilizar la relación proteína-creatinina en orina \< 1; si se recoge orina de 24 horas, el valor medido tiene prioridad).

9. No se debe haber realizado una transfusión de sangre en los 7 días previos a la inclusión (se considera inelegible una transfusión realizada el mismo día de la semana, 1 semana antes).

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días previos a la inclusión. Tanto los participantes masculinos como femeninos deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las participantes femeninas también deben aceptar no amamantar durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis. (Las pruebas realizadas el mismo día de la semana, 2 semanas antes de la fecha de inclusión, son aceptables).

11. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.

12. Consentimiento informado por escrito obtenido del participante.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con fruquintinib para el cáncer colorrectal metastásico.

2. Tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-CCR8, independientemente de la indicación.

3. Administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o cualquier terapia antitumoral, o agentes experimentales, dentro de los 14 días previos a la inclusión, o persistencia de toxicidades de grado ≥ 2 de las terapias previas (excluyendo la alopecia, la hiperpigmentación y la neuropatía sensorial periférica).

4. Antecedentes de síndrome coronario agudo (incluido infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

5. Antecedentes o hallazgos actuales de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior de la NYHA.

6. Hipertensión no controlada.

7. Metástasis cerebrales conocidas. (Si se sospecha clínicamente de metástasis en el SNC, se debe realizar una TC o una resonancia magnética cerebral durante el cribado).

8. Malignidad primaria doble activa (simultánea o metacrónica con un intervalo libre de enfermedad \< 2 años), excepto lesiones de carcinoma in situ o carcinoma intramucoso consideradas curables mediante terapia local.

9. Comorbilidades graves que requieran tratamiento hospitalario (por ejemplo, íleo paralítico, obstrucción intestinal, fibrosis pulmonar, diabetes no controlada, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastornos psiquiátricos, trastornos cerebrovasculares o úlceras que requieran transfusiones).

10. Infecciones activas, incluyendo:

\- Antígeno HBs positivo

• Los pacientes pueden ser elegibles si reciben terapia antiviral con análogos de nucleósidos y la carga viral de VHB es \< 20 UI/mL (1,3 log UI/mL).

\- Anticuerpo HBs positivo o anticuerpo HBc positivo Y VHB-ADN positivo

• Si la carga viral de VHB es \< 20 UI/mL, el paciente puede ser elegible.
• Anticuerpo HCV positivo
• Los pacientes pueden ser elegibles si la carga viral de VHC está por debajo del límite de detección.
• VIH positivo
• Los pacientes pueden ser elegibles si se descarta la infección por VIH mediante pruebas de confirmación.
• Otras infecciones activas que requieran tratamiento.

11. Antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune crónica/recurrente (los pacientes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo que se puede controlar con terapia de reemplazo hormonal o enfermedades cutáneas localizadas como vitíligo, psoriasis o alopecia que no requieran terapia sistémica son elegibles).

12. Necesidad de corticosteroides sistémicos o agentes inmunosupresores, o administración de dicha terapia dentro de las 2 semanas previas a la inclusión (el tratamiento administrado el mismo día de la semana, 2 semanas antes, hace que el paciente no sea elegible), excepto para la administración temporal para pruebas, reacciones alérgicas o edema asociado con la radioterapia.

13. Falta de disposición o incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.

14. Considerado no apto para el estudio por el investigador principal o el subinvestigador.

Embarazo y anticoncepción:

Una mujer en edad fértil incluye a cualquier mujer que haya tenido la menarquia, que no se haya sometido a una esterilización permanente (por ejemplo, histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) y que no esté en la posmenopausia. La posmenopausia se define como al menos 12 meses consecutivos de amenorrea sin otra causa médica. Se considera que las mujeres que utilizan anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o métodos anticonceptivos de barrera mecánica son capaces de quedar embarazadas. Si se determina que una participante femenina no es capaz de quedar embarazada, esto debe documentarse en los registros de origen.

Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 1 mes antes del primer tratamiento del estudio, desde el momento del consentimiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis.

Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la vasectomía o el uso de preservativos para los participantes masculinos o sus parejas, y la ligadura de trompas, el pesario anticonceptivo, los dispositivos intrauterinos o los anticonceptivos orales para las participantes femeninas o sus parejas.