Un estudio de fase I para evaluar la seguridad y la eficacia de L19IL2 en combinación con ruxolitinib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de uno de los siguientes tipos de tumores para los cuales no existen otras opciones de tratamiento sistémico aprobadas:

1. Adenocarcinoma ductal pancreático localmente avanzado o metastásico irresecable, que ha progresado tras:

• al menos una línea de tratamiento previa que incluya FOLFIRINOX y/o gemcitabina más nab-paclitaxel, y
• al menos un régimen de segunda línea aprobado (por ejemplo, 5-FU/leucovorina más irinotecán liposomal), o en los que estos regímenes no sean adecuados debido a una contraindicación o intolerancia previa.

2. Adenocarcinoma colorrectal metastásico con reparación del sistema de reparación de errores (pMMR/MSS) competente y BRAF V600E negativo, que ha progresado tras:

• al menos una línea de tratamiento sistémico previa que incluya una fluoropirimidina y oxaliplatino o irinotecán, con o sin anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, con o sin anti-EGFR, y
• al menos una línea de tratamiento posterior aprobada con trifluridina-tipiracil, regorafenib o fruquintinib, o en los que estos fármacos no sean adecuados debido a una contraindicación o intolerancia previa.

3. Carcinoma de células renales claras metastásico, que ha progresado tras:

• al menos un régimen sistémico previo basado en PD-(L)1, y
• al menos un inhibidor de la tirosina quinasa (ITQ) dirigido al VEGF, o en los que estos tratamientos no sean adecuados debido a una contraindicación o intolerancia previa.

2. Los pacientes no deben tener otras opciones de tratamiento aprobadas y disponibles, o deben estar documentados como no elegibles o intolerantes.

3. Los pacientes deben presentar progresión radiográfica de la enfermedad en/después de la última línea de tratamiento previa.

4. Al menos una lesión unidimensionalmente medible según la definición de RECIST v.1.1.

5. Estado funcional según el grupo de oncología cooperativa del este (ECOG) ≤ 2.

6. El paciente debe tener una esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.

7. Hemoglobina > 10,0 g/dL.

8. Plaquetas ≥ 100 x 109/L.

9. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.

10. Prueba de tuberculosis negativa (por ejemplo, prueba de Mantoux o ensayo de Quantiferon).

11. Se necesita una prueba documentada negativa para VIH, VHB, VHC, excluyendo la infección activa. Para la serología del VHB: se requiere la determinación de HBsAg y anti-HBcAg-Ab. En pacientes con serología que documente una exposición previa al VHB (es decir, anti-HBs Ab sin antecedentes de vacunación y/o anti-HBc Ab), se requiere un ADN del VHB sérico negativo. Para la VHC: prueba de ARN de la VHC o prueba de anticuerpos contra la VHC. Los sujetos con una prueba positiva para los anticuerpos de la VHC, pero sin detección de ARN de la VHC, lo que indica que no hay infección actual, son elegibles.

12. Creatinina sérica < 1,5 x LSN y valor de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) superior a 75 ml/min/1,73 m2. Se ha propuesto una definición calibrada por la edad de la enfermedad renal crónica (ERC) para distinguir los cambios relacionados con la edad de los cambios relacionados con la enfermedad en la TFGe. Para los pacientes menores de 40 años, la ERC se define por una TFGe estimada inferior a 75 ml/min/1,73 m2.

13. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier tratamiento previo deben haberse resuelto hasta el grado ≤ 1 según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE v.5.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

14. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener resultados negativos en las pruebas de embarazo en la fase de selección. Las MEF deben utilizar, desde la fase de selección hasta seis meses después de la administración del último tratamiento del estudio, métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo definido en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en los ensayos clínicos" emitidas por el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de los Jefes de las Agencias Reguladoras, que incluyen, por ejemplo, la anticoncepción hormonal solo con progesterona o combinada (que contiene estrógeno y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos liberadores de hormonas, oclusión bilateral de las trompas, pareja vasectomizada. Se requiere una anticoncepción de doble barrera.

15. Los pacientes varones con parejas MEF deben aceptar el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos aceptables (es decir, gel espermicida más preservativo) desde la fase de selección hasta seis meses después de la administración del último tratamiento del estudio. Se requiere una anticoncepción de doble barrera.

16. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes con tumores cerebrales primarios, metástasis cerebrales o enfermedad del SNC serán excluidos.

2. Quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia en los sitios tumorales dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

3. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante.

4. Tipo de cáncer previo o concurrente que sea distinto del cáncer que se está evaluando en este estudio. Se hace una excepción para cualquier otro cáncer tratado de forma curativa ≥ 2 años antes del inicio del tratamiento del estudio.

5. Presencia de infecciones bacterianas o virales activas o de otras enfermedades concurrentes graves, que, en opinión del investigador, pondrían al paciente en un riesgo indebido o interferirían con el estudio.

6. Función cardiocirculatoria alterada debido a cualquiera de las siguientes condiciones:

a. Antecedentes en el último año de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos el infarto de miocardio, la angina de pecho inestable o la angina de pecho estable grave.

b. Arritmias cardíacas mal controladas, incluida la fibrilación auricular.

c. Insuficiencia cardíaca (> Grado II, criterios de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)).

d. Cualquier anomalía observada durante las investigaciones de ECG y ecocardiograma de referencia se considera clínicamente significativa por el investigador.

e. Hipertensión no controlada definida por presión sistólica ≥ 140 mmHg y presión diastólica ≥ 90 mmHg.

f. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).

7. Aneurismas arteriales conocidos.

8. INR > 3.

9. Función hepática inadecuada (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN o bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN). A discreción del investigador, se puede aceptar un umbral de exclusión aumentado para los pacientes con metástasis hepáticas, como sigue: ALT, AST y ALP ≥ 5 x LSN.

10. Coagulopatía o trastorno hemorrágico no controlado conocido; si el sujeto está siendo tratado por coagulopatía o trastorno hemorrágico y tiene pruebas dentro de los límites de la fase de selección, puede incluirse.

11. Cirrosis hepática conocida o alteración hepática preexistente grave (clase B o C de Child-Pugh).

12. Insuficiencia respiratoria moderada o grave.

13. El paciente requiere o está tomando corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores de forma a largo plazo. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir reacciones de hipersensibilidad agudas y el asma/EPOC no se considera un criterio de exclusión.

14. Antecedentes conocidos de alergia a un excipiente en el medicamento del estudio (por ejemplo, IL2, ruxolitinib) u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos.

15. Embarazo o lactancia.

16. Retinopatía diabética grave.

17. Recuperación de un traumatismo importante, incluido un procedimiento quirúrgico, dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

18. Paciente con inmunosupresión patológica o yatrogénica grave.

19. Requisito de uso concurrente de otros tratamientos o agentes contra el cáncer distintos del medicamento del estudio.

20. Paciente que toma medicamentos herbales dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

21. Terapia anticoagulante con antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticagrelor) y antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, fenprocumon, warfarina).