Estudio de fase I de SAR445877 en combinación con FOLFOX6 y bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico con estabilidad de microsatélites.

Criterios de elegibilidad

1. Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio.

2. Capacidad y disposición para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras pruebas y procedimientos relacionados con el estudio.

3. Edad ≥18 años.

4. Participantes con CRC histológicamente confirmado con enfermedad metastásica que no hayan recibido tratamiento previo en el entorno metastásico. Los participantes que hayan recibido tratamiento adyuvante con FOLFOX deben tener al menos 6 meses de tratamiento al momento de la inscripción.

5. CRC documentado como MSS mediante inmunohistoquímica, secuenciación de nueva generación o ensayo de reacción en cadena de la polimerasa en cualquier momento antes de la evaluación inicial.

6. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

8. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación, dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

• Hemoglobina >9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mL
• Plaquetas ≥100.000/mL
• Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior normal (LSN) institucional. Se permite el síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total es ≤3 × LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN institucional. Transaminasas de hasta 3 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥50 mL/min/1,73 m² (Modificación de la dieta en la fórmula de la enfermedad renal)
• Para los participantes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica: razón normalizada internacional o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 × LSN. Para los participantes que estén recibiendo anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

9. Esperanza de vida ≥3 meses.

10. Los efectos de SAR445877 y FOLFOX/bevacizumab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (WEF) deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 9 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.

(Consulte la Política de evaluación del embarazo del Centro Oncológico MD Anderson [MDACC], Política institucional n.º CLN1114). WEF incluye a todas las pacientes, desde el inicio de la menstruación (a partir de los 8 años) hasta los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

• Postmenopáusica (no ha tenido la menstruación durante ≥12 meses consecutivos)
• Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral
• Insuficiencia ovárica (hormona folículo estimulante y estradiol en el rango menopáusico y ha recibido radioterapia pélvica completa)
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral o algún otro procedimiento de esterilización quirúrgica
• Los métodos de control de la natalidad aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (p. ej., píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja después de la vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No tener relaciones sexuales durante todo el período de tratamiento del estudio y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos de control de la natalidad aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

11. Los participantes masculinos deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

12. Las WEF deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión

1. Embarazada o en período de lactancia.

2. Evidencia actual o reciente (en los últimos 2 años) de enfermedad autoinmune significativa que requiera o haya requerido tratamiento con tratamientos inmunosupresores sistémicos, lo que puede sugerir riesgo de irAE. Los participantes con las siguientes afecciones son elegibles: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, hipotiroidismo residual que requirió solo terapia de reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.

3. Participantes que estén recibiendo otros agentes de investigación.

4. Administración de una vacuna de virus vivo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permitirán las vacunas contra el COVID no vivas en el estudio, pero se recomienda evitar su uso durante el primer ciclo de tratamiento (desde 3 días antes del día 1 del ciclo 1 hasta el día 3 del ciclo 2).

5. Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de la semana anterior a la primera administración del tratamiento del estudio. Se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas, incluso si son >10 mg de prednisona/día o equivalente, siempre y cuando no se administren con fines inmunosupresores. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, siempre y cuando no sean para el tratamiento de una enfermedad autoinmune. Los participantes que requieran un curso breve de esteroides (hasta 2 días en la semana anterior a la inscripción) o un reemplazo fisiológico son elegibles para ser incluidos en el estudio.

6. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido, a menos que el recuento de CD4 más reciente supere las 500 células/mm3.

7. Infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.

8. Trasplante previo de órganos sólidos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

9. Metástasis cerebrales o leptomeningeas activas.

10. Infección activa que requiera antibióticos intravenosos u otra enfermedad concurrente no controlada que requiera hospitalización.

11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar obstructiva grave.

12. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa.

13. Fracción de eyección ventricular izquierda <50%, medida por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple.

14. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

15. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.

16. Evidencia de sangrado o coagulopatía.

17. Hipertensión no controlada (>150/100 mmHg).

18. Tira reactiva de orina con proteinuria >2+. Los participantes con >2+ de proteinuria en el análisis de la tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas y deberán demostrar <1,0 g de proteína/24 horas para ser elegibles.

19. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales, cualquier antecedente o anafilaxia reciente (en los últimos 6 meses).

20. Neoplasia adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.

21. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la cooperación con los requisitos del estudio.