Seguridad y eficacia de tegavivint en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado (FCI).

2. Paciente de sexo masculino o femenino, de 18 años o más.

3. Adenocarcinoma colorrectal metastásico documentado histológica y/o citológicamente (se excluyen todos los demás tipos histológicos).

a. El estado de RAS, BRAF y MSI/dMMR (deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento) debe estar documentado para cada paciente.

4. Progresión de la enfermedad o intolerancia a ≥ 2 líneas de terapia sistémica para enfermedad avanzada/metastásica, incluyendo las terapias previas siguientes, a menos que esté contraindicado: regímenes basados en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, una terapia anti-vascular endotelial (VEGF) y, si el paciente tiene un gen RAS en estado silvestre (wild-type), una terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

1. Se permite el tratamiento previo con trifluridina-tipiracil o fruquintinib.

2. Los pacientes con tumores con mutación BRAF deben haber sido tratados con un inhibidor de BRAF.

3. Los pacientes con tumores con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento deben haber sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

5. Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada o en un área sometida a otra terapia locorregional pueden considerarse medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

6. Disposición y capacidad para proporcionar biopsias tumorales durante el cribado y durante el tratamiento. En el ensayo, se requieren biopsias consideradas de bajo riesgo, los procedimientos de riesgo moderado son opcionales y no se permiten procedimientos de alto riesgo.

7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 antes de la primera dosis del(los) producto(s) de investigación.

8. Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea según se define a continuación durante el cribado y evaluada por laboratorios locales en un plazo de 7 días antes de la primera dosis del(los) producto(s) de investigación:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.

2. Plaquetas ≥ 100 × 109/L; no se debe realizar una transfusión en los 7 días previos a la evaluación de laboratorio del cribado.

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

4. Bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad (LSN).

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN si las alteraciones de la función hepática se deben a metástasis hepáticas subyacentes.

6. Función renal.

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1. Depuración de creatinina estimada (DCE) ≥ 50 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real, o

2. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 mediante la ecuación de creatinina de la Colaboración de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI), o

3. Depuración de creatinina medida ≥ 50 mL/min.

4. Nota: Si la DCE o la TFGe estimada son anormales, se puede obtener una medición precisa mediante la recolección de orina durante 24 horas para medir la depuración de creatinina.

g. Relación internacional normalizada (RIN) ≤ 1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el paciente se encuentre dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

h. Proteínas en orina <100 mcg en el análisis de orina o proteínas en orina de 24 horas < 2 gramos.

9. Período de suspensión o recuperación antes del día 1 del ciclo 1:

1. Al menos 21 días desde la última dosis del tratamiento antineoplásico sistémico previo.

2. Al menos 14 días desde la radioterapia paliativa (≤ 10 fracciones o ≤ 30 Gray [Gy] de dosis total o al menos 28 días desde la radioterapia > 30 Gy) en lesiones tumorales extrahepáticas.

3. Al menos 28 días desde la terapia local o locorregional de lesiones tumorales intrahepáticas (por ejemplo, cirugía, radioterapia, embolización arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación).

4. Al menos 28 días desde cualquier cirugía mayor y se ha producido una cicatrización adecuada. Se define como cirugía mayor cualquier procedimiento significativamente invasivo en una cavidad corporal importante (abdomen, cráneo, etc.) y/o cirugía que requiere una recuperación extensa. Consulte con el médico responsable si tiene alguna pregunta.

10. Toxicidad de grado ≤ 1 debido a cualquier terapia contra el cáncer previa según la NCI-CTCAE v.5. Se permite el grado 2 en caso de alopecia y/o neuropatía sensorial periférica.

11. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis C (VHC) serán elegibles para el ensayo. Los pacientes tratados deben haber completado su tratamiento al menos 1 mes antes de comenzar la intervención del ensayo y la carga viral de VHC debe estar por debajo del límite de cuantificación.

12. Los pacientes con infección controlada por el virus de la hepatitis B (VHB) serán elegibles si cumplen los siguientes criterios:

1. La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral de VHB debe ser inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del ensayo. Los pacientes que estén recibiendo terapia activa para el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante la intervención del ensayo.

2. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central del antígeno de la hepatitis B (HBcAb), negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y negativos o positivos para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBs), y que tienen una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL, no requieren profilaxis antiviral para el VHB.

3. Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) adecuadamente controlada, con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mm Hg en el cribado y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos en el plazo de 1 semana antes del día 1 del ciclo 1.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que reciben terapia con otros agentes antineoplásicos o experimentales.

2. Pacientes que reciben concomitantemente inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4/5 que no se pueden suspender 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del día 1 del ciclo 1.

3. Pacientes que reciben concomitantemente inductores fuertes o moderados de CYP3A4/5 que no se pueden suspender al menos 14 días antes del día 1 del ciclo 1.

4. Pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert u otras afecciones genéticas que afecten a la función de UGT1A1.

5. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tegavivint, u otros agentes y excipientes utilizados en el ensayo, incluidas las reacciones alérgicas a los colorantes amarillos (FD&C Yellow No. 5 (Tartrazina)) o naranjas (No. 6 (Sunset Yellow FCF)).

6. Enfermedad maligna, distinta de la que se está tratando en este ensayo. Nota: Los pacientes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos. Otras excepciones incluyen las neoplasias que se han tratado de forma curativa y que no han recurrido en los 3 años previos al día 1 del ciclo 1, y cualquier neoplasia que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento.

7. Falta de acceso venoso periférico o venoso central o cualquier afección que interfiera con la administración de fármacos o la recolección de muestras del ensayo.

8. Incapacidad para tragar cápsulas o comprimidos.

9. Afección conocida del sistema nervioso central (SNC), incluido el carcinomatosis meníngea.

10. Infección activa o en curso (excepción: infección por VHB; consulte los criterios de inclusión).

11. Pacientes con várices grandes con riesgo de sangrado significativo que no estén siendo tratados con intervenciones médicas convencionales: betabloqueantes o tratamiento endoscópico. La evaluación de las várices en pacientes en los que ya se ha aplicado una intervención médica convencional para las várices conocidas debe realizarse mediante endoscopia según el estándar de atención local.

12. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, en los 6 meses previos al inicio del medicamento del ensayo.

13. Enfermedad cardíaca y/o anomalía de la repolarización cardíaca clínicamente significativa e incontrolada, o hipertensión, que incluya cualquiera de los siguientes:

• Insuficiencia cardíaca congestiva, Clase II o superior de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA).
• Hipertensión incontrolada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).
• Angina de pecho inestable o arritmia cardíaca.
• QTc basal (Fridericia) ≥ 450 milisegundos. En caso de que no sea posible realizar una medición de QTc (intervalo QT corregido por Fridericia) debido a factores como un marcapasos o una hemiplejia, el paciente puede ser evaluado por un cardiólogo que debe documentar que no existe un riesgo aparente de torsades de pointes u otra morbilidad asociada con la prolongación del QTc. Con dicha documentación, el paciente puede ser elegible con una revisión médica adicional.
• Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito.
• Infarto de miocardio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1.
• Enfermedad pericárdica clínicamente significativa.

14. Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral combinada, ya que esto podría provocar interacciones farmacocinéticas.

15. Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este ensayo. Los efectos de tegavivint en el feto humano en desarrollo pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Existe un riesgo desconocido, pero potencial, de efectos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con tegavivint.

16. Mujeres en edad fértil (MUF) y hombres que tengan relaciones sexuales con MUF que no estén de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, que incluya anticonceptivos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales combinados, parches, anillos vaginales, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; vasectomía o ligadura de trompas; y un método anticonceptivo eficaz, que incluya preservativos masculinos, preservativos femeninos, capuchón cervical, diafragma o esponja anticonceptiva, o abstenerse de tener relaciones sexuales durante la duración de la participación en el ensayo y durante al menos 6 meses después de la finalización de la administración (si corresponde). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato.

17. Cualquier otra enfermedad o afección clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar al cumplimiento del protocolo o a la firma del FCI por parte del paciente, o que haga que la participación en este ensayo clínico sea inapropiada.