IN10018 en combinación con RNK08954 para el tratamiento de tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos con mutación KRASG12D.

Criterios de inclusión:

• 1. Participar voluntariamente en el estudio después de recibir información completa, firmar el ICF y aceptar cumplir con los procedimientos especificados en el protocolo.
• 2. Ser hombre o mujer de ≥18 años en el momento de firmar el ICF.
• 3. Pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos confirmados por patología.
• 4. Pacientes con confirmación de mutación KRASG12D positiva en muestras de tejido tumoral. Los pacientes pueden utilizar resultados históricos de laboratorios locales (dentro de los 2 años anteriores a la firma del ICF).

Nota: Los resultados de las pruebas deben ser proporcionados por un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) o una certificación equivalente, un laboratorio de terceros reconocido por el investigador o el departamento de patología de un hospital terciario de grado A.

• 5. Los requisitos para el tipo de tumor son los siguientes:

1. Fase Ib: Pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos que presenten progresión radiológica documentada y sean intolerantes al tratamiento estándar, o no tengan tratamiento estándar disponible, o hayan fallado al tratamiento estándar.

2. Cohorte II, Fase II: Pacientes con cáncer de páncreas avanzado localmente o metastásico (PDAC) que hayan recibido previamente regímenes de quimioterapia basados en gemcitabina o nab-paclitaxel o tratamiento estándar FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX y hayan fallado al tratamiento estándar (han recibido al menos la primera línea de terapia estándar y han fallado al tratamiento estándar).

3. Cohorte II, Fase II: Pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos que presenten progresión radiológica documentada y sean intolerantes al tratamiento estándar, o no tengan tratamiento estándar disponible, o hayan fallado al tratamiento estándar (los tipos de tumores seleccionados se determinarán en función de los resultados de estudios previos).

• 6. Presencia de al menos 1 lesión medible que pueda ser evaluada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) según RECIST versión 1.1. Para las lesiones tratadas previamente con radioterapia u otros tratamientos locales, se requiere la confirmación radiológica de la progresión de la enfermedad antes de que puedan considerarse lesiones medibles.
• 7. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.
• 8. Esperanza de vida de al menos 3 meses (evaluada por el investigador).
• 9. Las pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis confirman reservas adecuadas de médula ósea, hígado, riñón y función de coagulación, y no se ha recibido una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 14 días anteriores a las pruebas pertinentes:

1. Plaquetas ≥100×10⁹/L, y no se ha recibido una transfusión de plaquetas o tratamiento con trombopoyetina (TPO) dentro de los 14 días anteriores a la prueba de rutina de sangre.

2. Hemoglobina ≥90 g/L, y no se ha recibido una transfusión de sangre, transfusión de glóbulos rojos o tratamiento con eritropoyetina (EPO) dentro de los 14 días anteriores a la prueba de rutina de sangre.

3. Recuento de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L, y no se ha utilizado un factor estimulante de colonias (CSF) dentro de los 14 días anteriores a la prueba de rutina de sangre.

4. Depuración de creatinina (Clcr) estimada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (C-G) ≥60 mL/min, o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) estimada mediante la ecuación de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) ≥60 mL/min.

5. Proteína en orina negativa o débilmente positiva (±); o proteína en orina 1+, pero relación proteína en orina/creatinina (UPCR) en orina matutina aleatoria <0,5 o cuantificación de proteína en orina de 24 horas <0,5 g/24 h.

6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×Límite Superior de lo Normal (LSN) (≤5×LSN si existe metástasis hepática). g) Bilirrubina total ≤1,5×LSN (≤3×LSN permitido para pacientes con síndrome de Gilbert).

7. Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5×LSN, índice normalizado internacional (INR) ≤1,5. Para los pacientes que reciben terapia anticoagulante, INR <3,0 o dentro del rango objetivo de la terapia anticoagulante (si corresponde).

• 10. Las pacientes en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de la firma del ICF hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen: anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables; dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; preservativo masculino con espermicida o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/vaginal).
• 11. Los pacientes deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales, someterse a una cirugía de esterilización o utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de la firma del ICF hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Nota: Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen: uso de un preservativo masculino, con la pareja femenina también utilizando anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino (utilizado durante al menos 4 semanas antes de la administración); uso de un preservativo masculino, con la pareja femenina también utilizando un diafragma con espermicida o un capuchón cervical/vaginal.

Criterios de exclusión:

• 1. Tratamiento previo con inhibidores de KRASG12D. Nota: Excepto para los pacientes en la Fase Ib, que pueden haber recibido tratamiento previo con inhibidores de KRASG12D.
• 2. Tratamiento previo con inhibidores de la quinasa de adhesión focal (FAK).
• 3. Haber recibido algún tratamiento con fármacos anticancerosos (incluida la terapia citotóxica, la terapia dirigida, la terapia biológica u otra terapia hormonal) u otro tratamiento con fármacos de investigación y radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.
• 4. Tener otras mutaciones de KRAS (excluyendo la mutación KRASG12D) y tener otros sitios de mutación positivos con fármacos dirigidos comercializados disponibles.
• 5. Pacientes con síntomas conocidos de compresión de la médula espinal, metástasis del sistema nervioso central (SNC) inestables o sintomáticas/progresivas, o metástasis meníngeas. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales que estén clínica y radiológicamente estables (es decir, sin progresión de la enfermedad del SNC confirmada por dos resonancias magnéticas o tomografías computarizadas cerebrales consecutivas (si la resonancia magnética no es adecuada) con un intervalo de al menos 4 semanas) pueden ser incluidos (si el paciente ha recibido previamente radioterapia para metástasis cerebrales, la resonancia magnética o la tomografía computarizada deben realizarse al menos 4 semanas después de la última radioterapia cerebral). Para los pacientes que han recibido tratamiento con corticosteroides, los corticosteroides deben suspenderse durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Para los pacientes que reciben tratamiento anti-epiléptico, la dosis de su medicación debe mantenerse estable durante al menos 2 semanas.
• 6. Cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva con clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) II o superior.

2. Arritmia grave y bloqueo de rama izquierda que requiere tratamiento farmacológico.

3. Infarto de miocardio agudo, angina de pecho grave o inestable, cirugía de bypass coronario o periférico dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

4. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%.

5. Intervalo QT corregido prolongado (QTcF) según la fórmula de Fridericia en reposo, con un intervalo QTc promedio >480 ms medido por tres electrocardiogramas (ECG) consecutivos, o factores de riesgo de torsades de pointes, como hipopotasemia clínicamente significativa, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o arritmia familiar (por ejemplo, síndrome de preexcitación), según el criterio del investigador.

6. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después del tratamiento con fármacos antihipertensivos estandarizados).

7. Trombosis venosa profunda (distinta de la trombosis relacionada con un puerto de acceso venoso implantable o un catéter) o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• 7. Pacientes con accidente cerebrovascular u otras enfermedades cerebrovasculares graves (por ejemplo, infarto cerebral agudo, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea) dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• 8. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, incluido, entre otros, la infección por coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2).
• 9. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas (por ejemplo, enfermedad tiroidea autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal) que requieran tratamiento sistémico (incluidos fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los últimos 2 años. La tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo y la psoriasis que no requieren tratamiento sistémico están excluidos. Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria).
• 10. El investigador considera que el paciente tiene antecedentes o evidencia de abuso de sustancias, o tiene afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.

Nota: Las siguientes afecciones no se recomiendan para la inclusión, incluidos, entre otros: 1) Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que no están bien controlados y requieren manejo clínico; 2) Sangrado activo, como hemoptisis o sangrado gastrointestinal durante el período de selección, se permite la inclusión de pacientes con solo una pequeña cantidad de sangre en el esputo; 3) Recibió vacunas vivas o vacunas atenuadas vivas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• 11. Pacientes con trastornos gastrointestinales (GI) que puedan afectar significativamente la administración oral, la absorción o el metabolismo del fármaco del estudio, incluidos la disfagia, las náuseas y los vómitos refractarios, el síndrome de malabsorción, la gastrectomía o la resección del intestino delgado que afecten la absorción o el metabolismo oral del fármaco del estudio, la enfermedad inflamatoria intestinal sintomática y la obstrucción intestinal parcial o completa.

Nota: No se recomienda la inclusión de pacientes con evidencia clínica o radiológica de obstrucción intestinal, o aquellos que desarrollaron obstrucción intestinal dentro de los últimos 3 meses con una causa subyacente no resuelta.

• 12. El paciente no se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento antitumoral previo (excepto alopecia y pigmentación), definido como no haberse recuperado hasta NCI CTCAE v5.0 ≤Grado 1 (≤Grado 2 para neuropatía periférica).
• 13. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o no se ha recuperado por completo del tratamiento quirúrgico previo. Para la biopsia hepática percutánea y otras biopsias con aguja, se requiere un período de espera de 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: También deben excluirse los pacientes que se espera que se sometan a una cirugía mayor o aquellos que necesiten interrumpir la medicación del estudio para una cirugía programada durante el tratamiento del estudio.

• 14. El paciente ha recibido o planea recibir dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

1. Fármacos que se sabe que son sustratos de CYP3A con una ventana terapéutica estrecha.

2. Fármacos que se sabe que son inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.

3. Fármacos que se sabe que son inhibidores potentes de la P-glucoproteína.

4. Fármacos conocidos o potencialmente causantes de prolongación del intervalo QTc o torsades de pointes (por ejemplo, fármacos antiarrítmicos).

Nota: Para obtener más detalles, consulte el Apéndice 9 en la Sección 10.9.

• 15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• 16. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con ADN del virus de la hepatitis B (HBV) ≥2500 copias/mL o 500 UI/mL, positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) con ARN del virus de la hepatitis C (HCV) por encima del límite inferior de detección, o positivo para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• 17. Antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto el carcinoma basocelular curado de la piel, el carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma in situ de la mama, carcinoma de células escamosas in situ de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino).
• 18. Alergia conocida (como una reacción de hipersensibilidad que pone en peligro la vida) u otras intolerancias a IN10018, RNK08954 o sus excipientes farmacéuticos; o pacientes con diátesis alérgica grave.