Quimiocirradiación adaptada a la respuesta del ADN tumoral circulante de VPH +/- tratamiento con retifanlimab en cáncer anal en estadio avanzado.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un estadio T1-4N+M0 o T3-T4N0 histológicamente confirmado de carcinoma de células escamosas del canal anal o del margen anal. Esto puede incluir tumores de histología no queratinizante, como histología basaloide, de células transicionales o cloacogénica. Las consideraciones especiales incluyen lo siguiente:

• Los participantes con extirpación del tumor primario, pero con enfermedad de ganglios positivos o enfermedad residual en el primario si es T3-T4N0, serán elegibles.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG de 0-2
• Depuración de creatinina > 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Los participantes infectados por el VIH son elegibles si cumplen los siguientes criterios:

• Un recuento de células T CD4 ≥ 200/mm3 y una carga viral < 200 copias/mm3
• No tener antecedentes de complicaciones relacionadas con el SIDA en el último año, aparte de antecedentes de un recuento bajo de células T CD4+ (>200/mm3) antes del inicio de la terapia antirretroviral combinada.
• El participante debe estar sano en relación con la enfermedad del VIH, con una alta probabilidad de tener una esperanza de vida casi normal si no fuera por el cáncer anal.
• El participante DEBE recibir la atención y el tratamiento adecuados para la infección por el VIH, incluidos los medicamentos antirretrovirales cuando esté clínicamente indicado, y debe estar bajo el cuidado de un médico con experiencia en el manejo del VIH. Los participantes serán elegibles independientemente del medicamento antirretroviral, siempre que el régimen haya sido estable durante al menos 4 semanas.
• Los participantes deben tener un resultado negativo en la prueba de PPD. Alternativamente, se puede utilizar el ensayo QuantiFERON-TB. Se considera que un individuo es positivo para la infección por M. tuberculosis si la respuesta de IFN-γ a los antígenos de la tuberculosis es superior al valor de corte de la prueba (después de restar la respuesta de IFN-γ de fondo en el control negativo). El resultado debe obtenerse dentro de las 20 semanas anteriores a la inscripción. Se permite la participación de participantes con PPD positivo (o prueba de Quantiferon positiva) si se ha completado la profilaxis antes de la inscripción.
• El tamaño del tumor debe estar documentado en función del examen físico, incluido el examen rectal digital y/o la anoscopia/proctoscopia, en un plazo de 4 semanas antes de la inscripción.
• Los estudios de estadificación por imagen deben incluir una gammagrafía PET Y ya sea una TC con contraste del abdomen/pelvis o una resonancia magnética con contraste de la pelvis. Es preferible que los participantes reciban contraste. Para los participantes con alergia que no puedan recibir premedicación, o por cualquier otra razón que les impida recibir contraste intravenoso, se recomienda que se les realice una resonancia magnética de la pelvis.
• El participante no debe tener antecedentes de quimioterapia previa para el cáncer anal.
• El participante no debe haber recibido previamente una cirugía potencialmente curativa (es decir, resección abdominoperineal) para el carcinoma de ano. Sin embargo, los participantes que se sometan a una resección local o a una biopsia por excisión son elegibles, siempre que haya habido afectación tumoral del canal anal y/o del borde anal antes de la resección, si los márgenes fueron positivos y/o si el estadio es T2N0 según el tamaño del tumor antes del procedimiento. Esto significa que los participantes con carcinoma de células escamosas del margen anal T1N0M0 que se sometieron a una resección quirúrgica con márgenes negativos y sin afectación del borde anal y/o del canal anal no son elegibles.
• El participante no debe estar recibiendo ninguna otra terapia antitumoral estándar o agente experimental.
• El participante no debe tener ninguna enfermedad intercurrente, incluidas, entre otras, una infección activa o en curso o situaciones psiquiátricas/sociales que, a juicio del investigador, limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El participante no debe haber tenido una enfermedad cardiovascular significativa en los 6 meses anteriores a la inscripción que no haya sido tratada/controlada, en opinión de los investigadores tratantes, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, enfermedad coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca no controlada.
• El participante no debe tener antecedentes de una neoplasia maligna diferente a menos que el investigador considere que tiene un bajo riesgo de recurrencia.
• Los participantes que estén tomando anticoagulantes con warfarina en las 2 semanas anteriores a la inscripción deben utilizar un anticoagulante alternativo si se va a administrar capecitabina; de lo contrario, deben recibir 5-FU en infusión.

• NOTA: Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular, siempre que el PT/INR del participante sea < 1,5. Los participantes que recibirán capecitabina y están tomando Dilantin para un trastorno convulsivo deben tener controlados los niveles de Dilantin semanalmente.
• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, según se define a continuación:

• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• La bilirrubina total debe ser < 1,5 veces el LSN institucional O la bilirrubina conjugada ≤ LSN institucional si la bilirrubina total > 1,5 veces el LSN. Tenga en cuenta que la bilirrubina conjugada solo necesita ser medida si la bilirrubina total > 1,5 veces el LSN. Los participantes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert son elegibles sin tener en cuenta la bilirrubina y las pruebas de función hepática, a discreción del médico tratante.
• La AST/ALT debe ser ≤ 2,5 veces el LSN institucional (los participantes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert son elegibles sin tener en cuenta la bilirrubina y las pruebas de función hepática, a discreción del médico tratante).
• Albúmina ≥ 3,0 g/dL
• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, ya que el tratamiento del estudio puede causar daño a un feto no nacido o a un bebé lactante. Se define como mujer en edad fértil a cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) ha tenido la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o 3) no ha tenido una menopausia natural (la amenorrea tras la terapia contra el cáncer no descarta la capacidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptados y eficaces o abstenerse de tener relaciones sexuales durante toda su participación en el estudio y durante al menos seis meses después de la finalización del tratamiento.
• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben someterse a pruebas de deficiencia de DPYD según los estándares institucionales y no deben ser homocigotos para la deficiencia de DPYD.

Criterios de exclusión:

• Cualquier radiación pélvica previa o radiación anterior que dé como resultado campos de radiación superpuestos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos similares a la capecitabina.
• Participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación, en opinión del investigador.
• Participantes con enfermedad inflamatoria intestinal, esclerodermia o homocigosidad conocida por la deficiencia de DPYD.
• Participantes con una fístula entre el tumor y el órgano invadido
• El participante no debe tener una enfermedad autoinmune activa o una enfermedad inflamatoria intestinal que haya requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• No se permite el tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario (anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4).
• No se permite la participación de participantes con inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia sistémica con esteroides equivalente a > 10 mg de prednisona por día o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Se permite el uso de corticosteroides tópicos o corticosteroides inhalados ocasionales.
• No se permiten vacunas vivas en los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y durante la participación en el ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Los participantes no deben tener una enfermedad pulmonar intersticial conocida que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de una posible toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
• Los participantes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a retifanlimab.
• Se excluyen los participantes que se sabe que son homocigotos para la dihidropirimidina deshidrogenasa.