Un estudio clínico abierto, de un solo brazo, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, el perfil farmacocinético y la eficacia preliminar de la inyección de células KT032 en pacientes con tumores sólidos avanzados positivos para mesotelina.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años (inclusive), independientemente del sexo;

2. Diagnóstico histopatológico confirmado de tumores sólidos avanzados (incluidos, entre otros, el cáncer de ovario, el mesotelioma, el cáncer de colon, etc.), con metástasis peritoneal o intraperitoneal como principal manifestación de la enfermedad;

3. Progresión o intolerancia al tratamiento sistémico estándar previo según las guías (la terapia sistémica incluye, entre otros, la quimioterapia sistémica, la terapia dirigida molecularmente, etc.) y no apto para cirugía o tratamiento local (incluida la terapia de ablación, la terapia intervencionista y la radioterapia); específicamente: cáncer de ovario: recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia basada en platino de segunda línea o posterior; mesotelioma: fracaso, intolerancia o inelegibilidad para al menos la terapia de primera línea; cáncer de colon: fracaso, intolerancia o inelegibilidad para al menos la terapia de tercera línea;

1. Cáncer de ovario: progresión, intolerancia o inelegibilidad después de la terapia estándar de segunda línea que incluye carboplatino ± paclitaxel/paclitaxel unido a albúmina/docetaxel/doxorrubicina liposomal pegilada;

2. Cáncer de colon avanzado: progresión, intolerancia o inelegibilidad después de la terapia estándar de tercera línea que incluye cetuximab ± irinotecán/regorafenib/fruquintinib/trifluridina/tipiracil;

3. Mesotelioma: progresión, intolerancia o inelegibilidad después de la terapia estándar de primera línea con pemetrexed combinado con cisplatino/carboplatino;

4. Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1;

5. Expresión positiva de MSLN en el tejido tumoral detectada mediante inmunohistoquímica (IHC), definida como IHC ≥2+ (es decir, ≥26% de células tumorales positivas teñidas); los sujetos deben someterse a una biopsia de tejido tumoral fresco; si la biopsia no es factible, se deben proporcionar al menos 5 portaobjetos de tejido tumoral archivado recogidos en el plazo de un año (si existen varias colecciones de tejido tumoral, se prefiere la muestra más reciente);

6. Estado funcional ECOG de 0-1 (ver Apéndice 1) y esperanza de vida estimada >12 semanas;

7. Función orgánica adecuada con todos los resultados de laboratorio siguientes antes de la inclusión:

Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (se permite el uso de factores de crecimiento, pero no se deben haber administrado en los 7 días anteriores a las pruebas de laboratorio); recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,7 × 10⁹/L; plaquetas ≥100 × 10⁹/L (no se debe haber realizado transfusión en los 7 días anteriores a las pruebas de laboratorio); hemoglobina ≥90 g/L (no se debe haber realizado transfusión de glóbulos rojos en los 7 días anteriores a las pruebas de laboratorio; se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante); función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × el límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina sérica total ≤2 × LSN; la ALT y la AST pueden extenderse a ≤5 × LSN si el investigador determina que las anomalías se deben a la enfermedad (por ejemplo, metástasis hepáticas u obstrucción biliar) o al síndrome de Gilbert; función renal: aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault; función de coagulación: fibrinógeno ≥1,0 g/L; tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 × LSN; tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN; saturación de oxígeno >91% (en aire ambiente); fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%;

8. Recuperación de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo hasta un estado basal aceptable, o recuperación a la normalidad o Grado 1 según NCI CTCAE 5.0, según lo determine el investigador; excepto por las toxicidades que no se espera que aumenten el riesgo de seguridad de la posterior infusión del producto de investigación, como la alopecia, el vitíligo, etc.;

9. Acuerdo por parte de los sujetos y sus parejas para utilizar métodos anticonceptivos eficaces (excluyendo el método del ritmo) desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta un año después de la infusión de las células CAR-T;

10. Consentimiento informado por escrito en el formulario de consentimiento aprobado por el IRB/IEC obtenido personalmente del sujeto antes del inicio de cualquier procedimiento de selección.

Criterios de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la selección, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel, o el carcinoma ductal in situ de la mama después de la cirugía radical, debidamente tratadas;

2. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica por encima del límite inferior de detección del ensayo cuantitativo en el centro de estudio; anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC en sangre periférica por encima del límite inferior de detección del ensayo cuantitativo en el centro de estudio; anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; prueba de sífilis positiva;

3. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central y/u otras enfermedades inestables del sistema nervioso central (hemorragia, infarto activo, infección, etc.);

4. Administración de una vacuna atenuada viva en los 4 semanas anteriores a la inyección de células;

5. Antecedentes de hipersensibilidad a la inmunoterapia previa, alergia o intolerancia a los fármacos del régimen de acondicionamiento con fludarabina, ciclofosfamida, albúmina unida a paclitaxel, o tocilizumab, o alergia a los componentes de la formulación del producto de investigación, o antecedentes de otras reacciones alérgicas graves;

6. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, activa), como accidente cerebrovascular (en los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado principal), infarto de miocardio (en los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado principal), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), o arritmia grave no controlada con medicación o que pueda afectar al tratamiento del estudio; anomalías clínicamente significativas en el ECG en 3 lecturas consecutivas (con un intervalo de al menos 5 minutos entre cada una) o QTcB medio ≥450 ms;

7. Otras enfermedades orgánicas o trastornos psiquiátricos graves;

8. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial o resultados clínicamente significativos anormales de las pruebas de función pulmonar;

9. Enfermedades autoinmunes: antecedentes de enfermedad autoinmune que el investigador considere no apta para este estudio, como el lupus eritematoso sistémico, la vasculitis, la enfermedad pulmonar infiltrante (los sujetos con vitíligo están excluidos de este criterio de exclusión);

10. Corticosteroides sistémicos (se permite el uso tópico), hidroxiurea, agentes inmunomoduladores (por ejemplo, α o γ interferón, GM-CSF, inhibidores de mTOR, ciclosporina, timosina, etc.) en los 2 semanas anteriores a la selección o uso previsto durante el estudio (si existe un uso a largo plazo);

11. Quimioterapia en los 2 semanas anteriores a la inyección de células, inmunoterapia en los 4 semanas anteriores, radioterapia en los 12 semanas anteriores a la infusión u otros agentes antineoplásicos con un período de eliminación insuficiente de menos de 5 vidas medias;

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y mujeres que planean quedarse embarazadas en el plazo de 1 año después de la infusión de células;

13. Sujetos con cualquier condición médica o enfermedad concurrente que el investigador determine que puede interferir con la realización del estudio;

14. Administración de otros productos de terapia celular o génica en los 3 meses anteriores a la inyección de células, o pacientes que el investigador considere no aptos para la inclusión;

15. Pacientes que, según el criterio del investigador, tendrán dificultades para completar todas las visitas o procedimientos del estudio (incluido el período de seguimiento), o que presenten una adherencia insuficiente; o pacientes que el investigador considere no aptos para la inclusión.