Administración combinada de terapia CAR-NK dirigida a TROP2 por vía intraperitoneal e intravenosa, con la eliminación (KO) del receptor 2 del TGF-beta (TGFBR2), para la carcinomatosis peritoneal relacionada con el cáncer colorrectal: un ensayo de fase 1/2 ("Ensayo Chip-CRC").

Criterios de elegibilidad

• Los participantes deben tener 18 años o más. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de la terapia con células NK modificadas genéticamente (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO) administrada por vía intraperitoneal/intravenosa (IP/IV) en combinación con cetuximab en participantes con 3 metástasis hepáticas, >5 metástasis pulmonares o >8 metástasis combinadas en todos los sitios extraperitoneales, estos participantes no se incluirán, incluso en el caso de enfermedad peritoneal medible. Si un participante presenta enfermedad predominantemente peritoneal con ≤ 8 metástasis extraperitoneales en total, se le puede incluir a discreción del investigador principal.
• Los participantes deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis de quimioterapia sistémica citotóxica en el momento de la laparoscopia diagnóstica (LD) o la colocación del catéter IP, o 6 semanas si el régimen de quimioterapia incluyó bevacizumab. Los participantes deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis de quimioterapia sistémica citotóxica en el momento de la quimioterapia de linfodepleción (LD).
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a la LD y a la colocación del catéter IP, así como a las extracciones programadas de líquido peritoneal/sangre periférica y a las biopsias.
• Los participantes deben tener una función orgánica adecuada, según se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recogerse en un plazo máximo de 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener un cáncer colorrectal (CRC) relacionado con microsatélites estables (MSS) confirmado histológicamente que no sea susceptible de resección curativa (el participante no se considera un candidato para la cirugía de resección completa (CRS) +/- quimioterapia intraoperatoria hiperérmica (HIPEC) por un oncólogo quirúrgico con experiencia en neoplasias de la superficie peritoneal) y para el cual el tratamiento curativo estándar ya no es eficaz (han progresado tras al menos una línea de quimioterapia sistémica estándar y/o no toleran la quimioterapia sistémica, según el criterio de su oncólogo médico principal). El estado MSS debe confirmarse mediante inmunohistoquímica (IHC) o análisis genético basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los participantes con tumores MSI-H no son elegibles. El participante nunca debe haber sido sometido a una operación HIPEC previa (la CRS sin HIPEC está permitida). Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o con antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación clínica del riesgo de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los participantes deben estar en la clase 2B o superior.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): los efectos de la terapia con células NK CAR en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y dado que los agentes de quimioterapia de linfodepleción (LD), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración de la terapia con células NK CAR. (Consulte la Política de evaluación del embarazo de MD Anderson, Política institucional n.º CLN1114). Esto incluye a todas las participantes, desde el inicio de la menstruación (a partir de los 8 años) hasta los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:
• Postmenopáusica (no ha tenido la menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
• Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral.
• Insuficiencia ovárica (hormona estimulante del folículo y estradiol en el rango menopáusico, que ha recibido radioterapia pélvica total).
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral o de otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (p. ej., píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, participante/pareja tras la vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y preservativos con espermicida. Abstenerse de tener relaciones sexuales durante toda la duración del ensayo y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Consulte el Apéndice 1 para obtener más detalles.

• Los hombres que reciban tratamiento o se incluyan en este protocolo también deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración de las células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO.

Criterios de exclusión

• Embarazada, en período de lactancia o con intención de concebir durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo (terapia con células NK TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO). Si una WOCBP tiene un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina dentro de las 72 horas previas a la administración de la quimioterapia de linfodepleción (LD) que no se puede confirmar como negativo, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los participantes con tumores con mutación BRAFV600E (determinada mediante secuenciación de nueva generación, NGS) serán excluidos.
• Ha recibido terapia sistémica contra el cáncer en los 4 semanas previos a la laparoscopia diagnóstica (LD) o la colocación del catéter IP programada, o 6 semanas si el régimen incluyó bevacizumab. O ha recibido quimioterapia sistémica de cualquier tipo en los 4 semanas previos a la quimioterapia de linfodepleción (LD).
• Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta el grado ≤1 o el estado basal. Los participantes con neuropatía, alopecia u otros EA de grado ≤2 pueden ser considerados elegibles a discreción del investigador principal. Si un participante ha recibido una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa en los 2 semanas previos al inicio de la intervención del estudio (LD). Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben necesitar corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) en enfermedad no central del sistema nervioso (CNS).
• Ha recibido una vacuna viva en los 30 días previos al inicio de la quimioterapia de linfodepleción (LD). Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional y el COVID para inyección son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasal (p. ej., FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Actualmente está recibiendo otro agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación en los 6 semanas previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 6 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con corticosteroides crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis de LD.
• Metástasis viscerales extraperitoneales de gran volumen, que incluyen, entre otras, metástasis hepáticas de gran volumen (>3), metástasis pulmonares de gran volumen (>5), metástasis del SNC (cualquier número) y/o metástasis carcinomatosas, metástasis óseas (cualquier número), serán excluidas. Cualquier participante con >8 metástasis en total combinadas en todos los sitios viscerales extraperitoneales también será excluido. Las metástasis hepáticas (≤3) y/o pulmonares (≤5) de bajo volumen que hayan sido tratadas, sean susceptibles de terapia locorregional y no representen una amenaza inmediata para la vida pueden incluirse a discreción del investigador principal si el número total de metástasis viscerales extraperitoneales sigue siendo ≤ 8. Los individuos con metástasis nodales y/o metástasis de la pared abdominal también pueden incluirse a discreción del investigador principal.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Está permitida la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria, etc.).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que haya requerido corticosteroides o que presente neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Infección activa grave que requiera terapia sistémica intravenosa.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. Los participantes con VIH que tengan una carga viral indetectable y un recuento de células CD4 de al menos 400 células/mm3 pueden participar.
• Virus de la hepatitis B (VHB) conocido que no esté en terapia supresora o que tenga una carga viral detectable en terapia supresora. Si la carga viral es indetectable en terapia supresora, se puede participar.
• Virus de la hepatitis C (VHC) conocido que no haya sido tratado o curado, o que esté siendo tratado actualmente con una carga viral detectable. Si se ha curado o se está tratando con una carga viral indetectable, se puede participar.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalías de laboratorio que puedan confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el sujeto que participe, según el criterio del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Ha recibido un trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: se permitiría una arritmia controlada médicamente.
• Intervalo QTcF prolongado de >480 ms.
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Los sujetos con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén bajo tratamiento anticoagulante adecuado son elegibles.
• Distribución radiográfica de la enfermedad que, en opinión del investigador, implicaría un riesgo excesivo para la participación en este protocolo.
• Peritonitis o diverticulitis activa.
• Antecedentes médicos o quirúrgicos que, en opinión del médico tratante, harían que el sujeto no fuera un candidato adecuado para la terapia intraperitoneal. Los ejemplos incluyen adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente, una operación HIPEC previa o un gran volumen de ascitis.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves con terapias biológicas (p. ej., anticuerpos monoclonales).