Trastuzumab-deruxtecan más capecitabina y bevacizumab como tratamiento inicial en pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
• El paciente debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos y tratamientos del estudio. Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben recibir tratamiento y seguimiento en el centro participante.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• ECOG Performance Status ≤ 2.
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
• Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de colon o recto, que sea inicialmente metastásico o localmente avanzado no susceptible de resección.
• Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar los bloques de tejido tumoral fijados en formalina y embebidos en parafina más recientes disponibles (o al menos 25 portaobjetos con cortes frescos) para análisis traslacionales (obtenidos antes del primer ciclo de tratamiento). Si no se dispone de tejido de archivo para las pruebas de HER2 o para fines exploratorios, se requerirá una biopsia basal obtenida recientemente de una lesión tumoral accesible antes del día 1 del ciclo 1. La biopsia debe contener tejido adecuado para el análisis; los siguientes tipos de biopsia son aceptables: resección, escisión, punción (solo para lesiones cutáneas) y biopsias con aguja gruesa.
• Presencia de sobreexpresión/amplificación de HER2 determinada a nivel local, definida como IHC 3+ o 2+/ISH amplificado en tejido tumoral de archivo/obtenido recientemente, según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos (ASCO/CAP) para el cáncer gástrico/gastroesofágico.
• Estado conocido de RAS y estado pMMR/MSS mediante pruebas locales estándar.
• Presencia de enfermedad radiográficamente medible según RECIST v1.1.
• Función hematológica, hepática, renal, cardíaca y de coagulación adecuada, según se define a continuación, obtenida ≤ 7 días antes de la inclusión (día 1 del ciclo 1):

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3. (No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de la semana anterior al día 1 del ciclo 1).
• Recuento de plaquetas ≥ 100000/mm3. (No se permite la transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior al día 1 del ciclo 1).
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 3 x LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas en la línea de base.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas).
• Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL.
• Depuración de creatinina ≥ 60 mL/min, determinada mediante Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real).
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% dentro de los 28 días previos a la inclusión.
• Relación normalizada internacional o tiempo de protrombina y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 x LSN.
• Periodo de eliminación adecuado de tratamientos previos antes de la evaluación de selección, definido como:

• ≥ 4 semanas desde una cirugía mayor.
• ≥ 4 semanas desde la radioterapia, incluida la radioterapia estereotáctica paliativa en el tórax.
• ≥ 3 semanas desde la quimioterapia antitumoral [inmunoterapia (terapia no basada en anticuerpos)], terapia con retinoides, terapia hormonal.
• ≥ 4 semanas desde la terapia antitumoral basada en anticuerpos.
• ≥ 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) desde la terapia basada en agentes dirigidos y moléculas pequeñas.
• ≥ 6 semanas desde las nitrosoureas o la mitomicina C.
• ≥ 1 semana desde los inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) aprobados para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (el TC basal debe completarse después de la interrupción del ITQ).
• > 2 semanas desde la cloroquina/hidroxicloroquina.
• ≥ 2 semanas desde la terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART), derivación peritoneal o drenaje de ascitis, derrame pleural o pericárdico.
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, debe estar disponible un resultado negativo para la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) en la visita de selección y una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina antes de cada administración de IP. Se define como mujeres en edad fértil a aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, se han sometido a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Se considerará que las mujeres están en la posmenopausia si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
• Las pacientes en edad fértil deben utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz, que se presenta en la Tabla 1, desde el momento de la selección y deben aceptar continuar utilizando dichas precauciones durante 7 meses después de la última dosis del producto de investigación (IP). No todos los métodos anticonceptivos son altamente eficaces. Las pacientes deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante 7 meses después de la última dosis de IP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de eliminación de los fármacos es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual de la paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son aceptables.
• Las participantes deben abstenerse de donar u obtener óvulos para su propio uso desde el momento de la inscripción y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. También deben abstenerse de amamantar durante este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.
• Los pacientes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 4 meses después de la última dosis de IP para T-DXd, y 6 meses para capecitabina y bevacizumab. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de eliminación de los fármacos es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino también utilicen al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período, empleando los métodos recomendados en el protocolo. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de tener un hijo o de congelar o donar esperma desde el momento de la aleatorización/inscripción, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de IP para T-DXd, y 6 meses para capecitabina y bevacizumab. Se debe considerar la preservación del esperma antes de la inscripción en este estudio.

Criterios de exclusión: * Que haya recibido previamente algún tratamiento antineoplásico sistémico para el CCRC en el estadio metastásico/localmente avanzado no susceptible de resección, o que haya participado en algún ensayo clínico interventional para el CCRC en el estadio metastásico/localmente avanzado no susceptible de resección. Los sujetos pueden haber recibido previamente fluoropirimidina con o sin oxaliplatino para el CCRC en el estadio adyuvante o neoadyuvante, siempre y cuando haya finalizado hace más de 6 meses antes de la inclusión.

• Que presente compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no sean sintomáticas y que no requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inclusión en el estudio.
• Que haya recibido previamente tratamiento con un agente anti-HER2 y/o un inhibidor de la topoisomerasa I.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Que presente abuso de sustancias o cualquier otra condición médica, como condiciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o con la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la inclusión, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York). Los sujetos con niveles de troponina superiores al LSN en la evaluación inicial (según lo definido por el fabricante) y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio deben someterse a una consulta cardiológica antes de la inclusión para descartar un IM.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 mseg (mujeres) o > 450 mseg (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones de la evaluación inicial.
• Hipertensión arterial sintomática o hipertensión arterial no controlada, según lo determine el investigador.
• Que tenga antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, que presente EPI/neumonitis actual o en la que no se pueda descartar la EPI/neumonitis sospechosa mediante pruebas de imagen en la evaluación inicial.
• Enfermedades pulmonares intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón, que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
• Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.) en el que exista evidencia documentada o sospecha de afectación pulmonar en el momento de la evaluación inicial. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF para los pacientes que se incluyan en el estudio.
• Pneumonectomía previa (completa).
• Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiera drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis celular libre y concentrada (CART).
• Que presente toxicidades no resueltas de tratamientos antineoplásicos previos, definidas como toxicidad (distinta de la alopecia) que aún no se ha resuelto a Grado ≤ 1 o al estado basal. Los sujetos pueden incluirse en el estudio con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como ausencia de empeoramiento a Grado > 2 durante al menos 3 meses antes de la inclusión/día 1 del ciclo 1 y tratadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con tratamientos antineoplásicos previos, como la neuropatía y la fatiga inducidas por la quimioterapia.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a sus excipientes.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros anticuerpos monoclonales.
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas. Hombres sexualmente activos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el período del estudio.
• Neoplasia previa o concurrente dentro de los 3 años de la inclusión en el estudio. Las excepciones son el cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, las enfermedades in situ tratadas de forma curativa y otros tumores sólidos que hayan sido tratados de forma curativa.
• Presencia de cualquiera de los siguientes polimorfismos de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), según las pruebas de laboratorio locales: DPYD 2a (c.1905+1G>A); DPYD13 (c.1679 T>G); DPYD D949V (c.2846 A>T). Los pacientes franceses y alemanes pueden someterse a una evaluación de uracilemia basal, según se detalla a continuación, a pesar de las pruebas de polimorfismo.
• Que tenga antecedentes de accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, colocación de stent cardíaco u otro vascular, angioplastia o cirugía cardíaca dentro de los 6 meses previos a la inclusión (día 1 del ciclo 1).
• Que tenga antecedentes de un evento hemorrágico significativo (p. ej., hemorragia que requiera intervención médica) dentro de los 6 meses previos a la inclusión (día 1 del ciclo 1), a menos que la fuente de la hemorragia haya sido tratada de forma definitiva.
• Que tenga antecedentes de perforación gastrointestinal dentro de los 12 meses previos a la inclusión (día 1 del ciclo 1).
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa ≤ 28 días antes de la inclusión (≤ 56 días para hepatectomía, toracotomía abierta o neurocirugía mayor) o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatrice.
• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.
• Infección activa, incluida la tuberculosis, la hepatitis B y la hepatitis C. Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ARN de la VHC es negativa. Los pacientes con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos del núcleo del virus de la hepatitis B [anti-VHB] y ausencia de HBsAg) son elegibles solo si cumplen los siguientes criterios:

• Negatividad para HBsAg (durante más de 6 meses después de suspender el tratamiento antiviral).
• Positividad para anti-VHB (IgG o total Ig).
• Ausencia de cirrosis o fibrosis en imágenes o biopsias previas.
• Ausencia de coinfección por VHC y sin antecedentes de coinfección por VHC.
• Acceso a un experto en VHB local durante y después del estudio.

Los pacientes que cumplan todos los criterios mencionados anteriormente deben ser monitorizados de cerca para detectar una posible reactivación del VHB.

• Administración de una vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y las vacunas adenovirales deficientes en replicación no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días previos a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los pacientes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del IMP.
• Cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado y que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
• Uso de cualquier medicamento no permitido (véase la sección 7.5).

Criterios de exclusión adicionales para Francia y Alemania:

• Pacientes con deficiencia de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (uracilemia ≥ 16 ng/mL).
• Paciente que esté bajo tutela judicial y paciente que esté legalmente institucionalizado o bajo tutela o que no pueda dar su consentimiento.