Ivonescimab y ADG126, solos y en combinación con leucovorina y fluorouracilo o el régimen FOLFIRI, para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado/metastásico con estabilidad microsatelital.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o del representante legalmente autorizado
• Aceptación de la extracción de sangre para análisis correlativos al inicio, a las 4 semanas y a las 8 semanas, y luego cada 8 semanas
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo de valoración funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1
• Cáncer colorrectal metastásico/avanzado MSS confirmado histológicamente. El estado MSS debe haber sido confirmado mediante un ensayo certificado por las Enmiendas de mejora de los laboratorios clínicos (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA)
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos y clínicamente significativos (excepto la alopecia) a ≤ grado 1 de la terapia antitumoral previa
• SOLO BRAZO A: Los pacientes no deben presentar evidencia de enfermedad metastásica hepática
• SOLO BRAZO A: Los pacientes deben haber presentado progresión después de irinotecán, oxaliplatino, fluoropirimidina y un anti-EGFR, si está clínicamente indicado
• SOLO BRAZO B: El paciente debe ser elegible para el tratamiento de mantenimiento con 5-FU/LV o 5-FU/LV con bevacizumab
• SOLO BRAZO B: No debe haber antecedentes de toxicidad significativa a 5-FU/LV que requiera una reducción de la dosis en la administración de 5-FU en infusión
• SOLO BRAZO C: El paciente debe ser elegible para la quimioterapia con FOLFIRI
• SOLO BRAZO C: No debe haber antecedentes de toxicidad significativa a 5-FU/LV o irinotecán que requiera una reducción de la dosis en la administración de 5-FU en infusión o irinotecán
• SOLO BRAZO C: No debe haber presentado progresión previa con irinotecán ni reducción previa de la dosis de irinotecán debido a toxicidad
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

• NOTA: no se deben utilizar transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento dentro de los 7 días previos al hemograma completo (CBC) de cribado
• Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

• NOTA: no se deben utilizar transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento dentro de los 7 días previos al CBC de cribado
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

• NOTA: no se deben utilizar transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento dentro de los 7 días previos al CBC de cribado
• Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (ULN); para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechado, TBIL ≤ 3 × ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN; para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN; para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 x ULN
• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault o el valor de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min utilizando la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (no se requiere ajuste por área de superficie corporal [BSA] para eGFR; la eGFR se puede determinar utilizando la calculadora del sitio web de la National Kidney Foundation [www.kidney.org])
• Relación normalizada internacional (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con la coagulopatía). Esto solo se aplica a los pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable
• Proteínas en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g
• Para pacientes con antecedentes CONFIRMADOS de VIH, virus de la hepatitis C (VHC) y/o seropositividad al virus de la hepatitis B (VHB), solo se debe realizar la cuantificación del ácido nucleico de su virus.

• Los pacientes infectados por el VIH que estén en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable y un cd4 > 400 son elegibles para este ensayo.
• Se requiere que los pacientes con hepatitis B activa conocida tengan ADN de hepatitis B < 200 UI/ml mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y que estén en terapia antiviral adecuada con tolerabilidad aceptable durante un mes antes de la aleatorización.
• Se excluyen todos los pacientes con hepatitis C activa conocida (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección)
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

• Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las pacientes en edad fértil que tengan relaciones sexuales con un compañero no esterilizado deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el inicio del cribado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil, o con una pareja embarazada o en período de lactancia, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera (condón masculino) durante todo el período de tratamiento hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben asegurarse de que la pareja femenina acepte utilizar al menos 1 forma de anticoncepción altamente eficaz durante todo el período de tratamiento hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Potencial de fertilidad definido como no estar quirúrgicamente esterilizado (hombres y mujeres) o no haber tenido ausencia de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterios de exclusión:

• Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos graves dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, o planes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores dentro de los 3 días previos a la inclusión en el estudio (excluyendo la cateterización venosa central y la implantación de un puerto)
• Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 21 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto para la terapia no radiada) antes del día 1 de la terapia del protocolo
• Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al día 1 de la terapia del protocolo (solo brazo C)
• Inhibidores de UGT1A1 dentro de los 14 días previos al día 1 de la terapia del protocolo (solo brazo C)
• Se prohíbe cualquier otra terapia antitumoral, incluyendo, entre otras, la terapia basada en anticuerpos, retinoides, terapia con nitrosourea, mitomicina C, inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña, medicamentos chinos patentados con actividad antitumoral o radioterapia
• Los medicamentos herbales deben ser aprobados por el investigador principal (PI)
• Exposición previa a agentes dirigidos a PD-1 o PD-L1 o CTLA-4
• Antecedentes de tendencia al sangrado o coagulopatía y/o síntomas o riesgo de sangrado clínicamente significativo dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, incluyendo, entre otros:

• Hemoptisis (definida como toser ≥ 0,5 cucharaditas de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre) Nota: se permite la hemoptisis transitoria asociada con la broncoscopia diagnóstica
• Sangrado nasal/epistaxis (se permite la secreción nasal sanguinolenta)
• No se permite el uso actual de anticoagulantes profilácticos o a dosis completas o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sean estables antes de la inclusión en el estudio. Se permite el uso de anticoagulantes a dosis completas siempre que la relación normalizada internacional (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) estén dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución que realiza el estudio o con el uso de inhibidores del factor Xa
• Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de la terapia oral antihipertensiva
• Enfermedad pulmonar o autoinmune activa que requiera terapia sistémica (por ejemplo, con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona > 10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años previos a la inclusión en el estudio, sin embargo, se permitirá lo siguiente:

• Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria).
• Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides
• Antecedentes de enfermedades graves antes de la inclusión en el estudio, específicamente:

• Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (por ejemplo, aneurisma aórtico en riesgo de rotura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la inclusión en el estudio, u otra alteración cardíaca que pueda afectar la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
• Antecedentes de várices esofágicas gástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio
• Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial de grado 3 o superior, evento tromboembólico venoso de grado 3 o superior, según lo especificado en los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) 5.0, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses previos a la inclusión en el estudio
• Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio
• Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio
• La imagen durante el período de cribado muestra que el paciente tiene: * Evidencia radiológica documentada de invasión de vasos sanguíneos mayores o fístula.
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC ≥ 1,5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días previos al inicio del estudio, posible necesidad de radiación del SNC durante el primer ciclo o enfermedad leptomeningea. Nota: Los pacientes deben haber interrumpido el uso de corticosteroides o estar recibiendo terapia de reemplazo de corticosteroides a dosis fisiológicas (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente).
• Vacuna viva o vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas al inicio previsto del estudio, o si está programado para recibir una vacuna viva o vacuna atenuada viva durante el período del estudio. Se permiten las vacunas inactivadas.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio, incluyendo, entre otras, comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa (según lo determine el investigador) que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C).
• Presenta neuropatía periférica preexistente que sea ≥ grado 2 según la versión 5.0 de CTCAE.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos o que hayan requerido paracentesis en las últimas 4 semanas previas a la inscripción.
• Antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera corticosteroides sistémicos o enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
• Uso actual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente).
• Alto riesgo de perforación intestinal, como hallazgos gastrointestinales (GI) obstructivos en las pruebas de imagen o síntomas que sugieran obstrucción intestinal (cólicos postprandiales, náuseas o vómitos).
• Presencia de un stent entérico.
• Heridas abiertas que no cicatrizan.
• Antecedentes de perforación intestinal, a menos que esté relacionada con el tumor primario y a menos que el tumor haya sido resecado o el paciente haya sido derivado proximal al tumor.
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquier agente del estudio.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (médica [incluidos los eventos adversos de la terapia antitumoral previa, trastornos secundarios al tumor], quirúrgica o psiquiátrica [incluido el abuso de sustancias]), o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio, podría conducir a un mayor riesgo médico y/o no es lo mejor para el paciente que participe, en opinión del investigador tratante.
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Otro cáncer activo. Los pacientes con un cáncer previo o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• La paciente está amamantando o planea amamantar durante el estudio.
• Solo para mujeres: embarazada.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, pueden no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la viabilidad/logística).