Estudio de fase Ib/II de QL1706 + fruquintinib + Terapia de radiación concurrente (SCRT) frente a la terapia estándar de tercera línea en cáncer colorrectal irresecable con metástasis hepáticas y estado pMMR/MSS: seguridad, tolerabilidad y eficacia.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos relacionados, según lo especificado en el protocolo.

2. Edad ≥18 años y ≤75 años, hombre o mujer.

3. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente con metástasis hepáticas irresecables que midan ≥5 cm en su diámetro mayor.

4. Estado de pMMR (reparación del desajuste confirmada) o MSS (microsatélite estable) confirmado mediante inmunohistoquímica (IHC), secuenciación de nueva generación (NGS) o pruebas de PCR.

5. Progresión de la enfermedad después de, intolerancia a, falta de acceso a o rechazo de la terapia estándar de segunda línea.

6. Pruebas hematológicas basales\* (en un plazo de 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio) que cumplan los siguientes criterios:

• Hemoglobina ≥90 g/L.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L.
• Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L.
• Recuento de eosinófilos ≤1,5 × Límite Superior Normal (LSN).

7. Pruebas bioquímicas séricas basales (en un plazo de 7 días antes de la primera dosis) que cumplan los siguientes criterios:

• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (si la bilirrubina total es >1,5 × LSN, pero la bilirrubina directa ≤ LSN, se permite la inclusión).
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN.
• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (ACr) ≥45 mL/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault con el peso corporal real).
• Albúmina ≥30 g/L.

8. Pruebas de coagulación basales (en un plazo de 7 días antes de la primera dosis) que cumplan los siguientes criterios:

• Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN (o ≤3 × LSN si se está recibiendo terapia anticoagulante a dosis estable).
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) [o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP)] ≤1,5 × LSN (o ≤3 × LSN si se está recibiendo terapia anticoagulante a dosis estable).

9. Análisis de orina basal (en un plazo de 7 días antes de la primera dosis) que cumpla el siguiente criterio: Proteínas en orina (PRO) <2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas <1 g.

10. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.

11. Estado funcional ECOG (Grupo de Oncología Cooperativa del Este) de 0 o 1.

12. Esperanza de vida ≥3 meses.

13. Para las pacientes en edad fértil o los pacientes varones con parejas en edad fértil, acuerdo para utilizar métodos anticonceptivos eficaces de forma estricta durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después.

Criterios de exclusión:

• 1. Antecedentes de alergia a alguno de los fármacos del estudio, incluido el anticuerpo monoclonal Epalolitovoreli y Fruquintinib.

2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen quedar embarazadas en los 6 meses anteriores, durante o después de la última dosis del fármaco del estudio.

3. Antecedentes conocidos de convulsiones activas, metástasis activas del sistema nervioso central, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o metástasis leptomeningeas; metástasis cerebrales o leptomeningeas de reciente diagnóstico.

4. Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares con implicaciones clínicas significativas, que incluyen:

• Arritmias ventriculares u otras arritmias no controladas que requieran intervención médica (p. ej., medicación antiarrítmica).
• Trastornos de la conducción graves (p. ej., bloqueo auriculoventricular de tercer grado).
• Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc, calculado utilizando la fórmula de Fridericia) ≥480 ms.
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Antecedentes de miocarditis.
• Insuficiencia cardíaca congestiva actual que requiera tratamiento.
• Enfermedad cardiovascular de la Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Síndrome coronario agudo (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
• Accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
• Enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides u otro tratamiento, disfunción pulmonar grave o antecedentes de otras formas de enfermedad pulmonar restrictiva.

5. Antecedentes de constitución alérgica, asma o dermatitis atópica. 6. Pacientes con derrame pleural masivo o ascitis masiva. 7. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los 2 años anteriores a la primera dosis. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.

8. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

9. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.

10. Antecedentes de toxicidad significativa relacionada con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios o los fármacos de la clase Fruquintinib que condujeron a la interrupción permanente del tratamiento.

11. Toxicidad residual > Grado 1 de cualquier terapia antitumoral previa (excepto por alopecia persistente de Grado 2, neuropatía periférica, disminución de la hemoglobina y hipomagnesemia).

12. Hemorragia activa no controlada, tendencia hemorrágica conocida, heridas, úlceras o fracturas gravemente no cicatrizadas; como várices esofágicas o gástricas que requieran intervención inmediata (p. ej., ligadura o escleroterapia); o evidencia de hipertensión portal que, según el criterio del investigador, confiera un alto riesgo de hemorragia.

13. Pacientes con riesgo de obstrucción intestinal (excepto obstrucción curada quirúrgicamente o completamente resuelta) o perforación gastrointestinal en los 28 días anteriores a la primera dosis en este estudio (incluida, entre otras, la diverticulitis aguda, el absceso intraabdominal, el cáncer abdominal, antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la evaluación).

14. Pacientes con enfermedad o afecciones gastrointestinales significativas actuales o recientes (en los últimos 6 meses), que incluyen:

a) Antecedentes de hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa. b) Úlcera péptica activa. c) Diarrea ≥ Grado 2 en los 2 semanas anteriores a la primera dosis. 15. Pacientes con dolor tumoral no controlado o hipercalcemia sintomática. 16. Resultado positivo conocido para el VIH, hepatitis B activa, hepatitis C (VHC), tuberculosis o antecedentes de dichas infecciones. Las excepciones son las siguientes:

• Los pacientes que son HBsAg positivos o HBsAb positivos deben tener un ADN del VHB ≤2,5 × 10³ copias/mL o ≤500 UI/mL o por debajo del límite de detección para ser elegibles.
• Los pacientes con serología positiva para el VHC son elegibles si el ARN del VHC es negativo o está por debajo del límite de detección.
• Los pacientes que han recibido tratamiento para el VHC y tienen cargas virales indetectables son elegibles.

17. Infección grave/activa/no controlada que requiera terapia antibiótica sistémica intravenosa, o fiebre inexplicable (>38 °C) en los 2 semanas anteriores a la primera dosis.

18. Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto el carcinoma de células basales tratado de forma radical, el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ resecado de forma radical, el cáncer de próstata localizado tratado de forma radical, el carcinoma papilar de tiroides, etc.

19. Medicamentos y otros tratamientos prohibidos (los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes):

• Cualquier quimioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas en los 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) anteriores a la primera dosis, sin toxicidad retardada.
• Cualquier terapia con anticuerpos monoclonales en los 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Participación en cualquier ensayo clínico intervencional que involucre dispositivos médicos u otras terapias en los 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Radioterapia paliativa en los 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Vacunas vivas para la prevención de enfermedades infecciosas en los 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Terapia inmunosupresora o con corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalente de prednisona) en los 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Para los pacientes que reciben terapia anticoagulante, los parámetros de coagulación no están controlados de forma estable dentro del rango objetivo, o existe trombosis inestable, eventos de embolia pulmonar o eventos hemorrágicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
• Cualquier cirugía mayor en los 4 semanas anteriores a la primera dosis. 20. Cualquier enfermedad, tratamiento, alteración de laboratorio, antecedentes de abuso de sustancias o evidencia actual que, según el criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, dificultar la obtención del consentimiento informado, afectar el cumplimiento del paciente o afectar la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.

21. Pacientes que el investigador considere no aptos para participar en este estudio.