Un estudio de ASP2998 administrado solo y en combinación con terapias estándar en pacientes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

• Para la fase de escalada de dosis de ASP2998 en monoterapia (excluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de carcinoma urotelial y cáncer de pulmón de células no pequeñas [CPCNP]), se aplican los siguientes criterios:

• El participante debe tener un diagnóstico confirmado de tumores sólidos avanzados localmente irresecables o metastásicos.
• El participante debe haber progresado con las terapias estándar disponibles, no ser elegible para ellas o haberlas rechazado (no hay límite en el número de regímenes de tratamiento previos).
• Se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del estimulador de los genes de interferón (STING) o topoisomerasa I (TopI).
• El participante debe tener uno de los siguientes tipos de cáncer: carcinoma urotelial, CPCNP (histología de células no escamosas), cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica (GEJ), cáncer de mama (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2]-negativo; las pruebas locales para determinar el estado de HER2 son aceptables).
• Para todos los tipos de tumores, cualquier componente de histología neuroendocrina está excluido.
• Para la fase de expansión de la dosis de ASP2998 en monoterapia en la segunda línea (2L) para CPCNP (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en monoterapia), se aplican los siguientes criterios:

• El participante debe tener CPCNP avanzado localmente irresecable o metastásico con un estado conocido de muerte celular programada-1 (PD-L1), sin alteraciones oncogénicas tratables (AOT), según las pruebas locales.
• El participante debe tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de CPCNP avanzado localmente irresecable o metastásico que haya progresado después de recibir quimioterapia basada en platino y/o inhibidores de puntos de control, según el estándar de atención local/regional.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la administración de terapia neoadyuvante o adyuvante para enfermedad resecable.
• El participante debe ser elegible para recibir tratamiento en el entorno de 2L+.
• El participante debe haber recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento previas.
• No se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI.
• Para la fase de expansión de la dosis de ASP2998 en monoterapia en el carcinoma urotelial (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en monoterapia), se aplican los siguientes criterios:

• El participante debe tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de carcinoma urotelial (es decir, cáncer de vejiga, pelvis renal, uréter o uretra) en un entorno avanzado localmente irresecable o metastásico que haya progresado con una combinación de enfortumab vedotina y pembrolizumab, según el estándar de atención local/regional. Los participantes con carcinoma urotelial (células transicionales) con < 50% de diferenciación escamosa o tipos de células mixtas son elegibles.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la administración de terapia adyuvante o neoadyuvante para enfermedad resecable.
• El participante debe ser elegible para recibir tratamiento en el entorno de 2L+.
• El participante debe haber recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento previas.
• No se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI.
• Para la terapia combinada con ASP2998 (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en terapia combinada), se aplican los siguientes criterios para la fase de escalada y expansión de la dosis de ASP2998 + pembrolizumab + carboplatino en primera línea (1L) para CPCNP:

• El participante debe tener CPCNP avanzado localmente irresecable o metastásico (solo adenocarcinoma, no se permite histología mixta), con un estado conocido de PD-L1, sin AOT, según las pruebas locales.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad > 12 meses después de completar la terapia adyuvante o neoadyuvante para enfermedad resecable.
• El participante no debe haber recibido terapia previa para la enfermedad metastásica.
• No se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI en la fase de escalada de dosis o en la fase de expansión de la dosis.
• Para la terapia combinada con ASP2998 (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en terapia combinada), se aplican los siguientes criterios para la fase de escalada y expansión de la dosis de ASP2998 + pembrolizumab + enfortumab vedotina en 1L para el carcinoma urotelial:

• El participante debe tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de carcinoma urotelial (es decir, cáncer de vejiga, pelvis renal, uréter o uretra) en un entorno avanzado localmente irresecable o metastásico. Los participantes con carcinoma urotelial (células transicionales) con < 50% de diferenciación escamosa o tipos de células mixtos son elegibles.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad > 12 meses después de completar la terapia adyuvante o neoadyuvante para enfermedad resecable.
• El participante no debe haber recibido terapia previa para la enfermedad metastásica.
• No se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI en la fase de escalada de dosis o en la fase de expansión de la dosis.
• Para la terapia combinada con ASP2998 (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en terapia combinada), se aplican los siguientes criterios para la fase de escalada de la dosis de ASP2998 + pembrolizumab en 2L+ para CPCNP:

• El participante debe tener CPCNP avanzado localmente irresecable o metastásico con un estado conocido de PD-L1, sin AOT, según las pruebas locales.
• El participante ha progresado después de recibir quimioterapia basada en platino y/o inhibidores de puntos de control, según el estándar de atención local/regional.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la administración de terapia neoadyuvante o adyuvante para enfermedad resecable.
• El participante puede ser elegible para recibir tratamiento en el entorno de 2L+.
• El participante debe haber recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento previas.
• Se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI.
• Para la terapia combinada con ASP2998 (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en terapia combinada), se aplican los siguientes criterios para la fase de escalada de la dosis de ASP2998 + pembrolizumab en 2L+ para el carcinoma urotelial:

• El participante debe tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de carcinoma urotelial (es decir, cáncer de vejiga, pelvis renal, uréter o uretra) en un entorno avanzado localmente irresecable o metastásico que haya progresado con una combinación de enfortumab vedotina y pembrolizumab, según el estándar de atención local/regional. Los participantes con carcinoma urotelial (células transicionales) con < 50% de diferenciación escamosa o tipos de células mixtos son elegibles.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la administración de terapia adyuvante o neoadyuvante para enfermedad resecable.
• El participante debe ser elegible para recibir tratamiento en el entorno de 2L+.
• El participante debe haber recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento previas.
• Se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI.
• Para la terapia combinada con ASP2998 (incluyendo a los participantes específicos del tumor en el estudio de escalada de dosis en terapia combinada), se aplican los siguientes criterios para la fase de escalada de la dosis de ASP2998 + enfortumab vedotina en 2L+ para el carcinoma urotelial:

• El participante debe tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de carcinoma urotelial (es decir, cáncer de vejiga, pelvis renal, uréter o uretra) en un entorno avanzado localmente irresecable o metastásico que haya progresado con una combinación de enfortumab vedotina y pembrolizumab, según el estándar de atención local/regional. Los participantes con carcinoma urotelial (células transicionales) con < 50% de diferenciación escamosa o tipos de células mixtos son elegibles.
• El participante también es elegible si hay progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la administración de terapia adyuvante o neoadyuvante para enfermedad resecable.
• El participante debe ser elegible para recibir tratamiento en el entorno de 2L+.
• El participante debe haber recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento previas.
• Se permite la exposición previa a terapias dirigidas a TROP2, agonistas del STING o TopI.
• El participante tiene una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
• El participante tiene un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• El participante tiene al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
• Los eventos adversos (EA) del participante (excluyendo la alopecia) de la terapia antitumoral previa han mejorado a Grado 1 o al estado basal en los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante tiene una función orgánica adecuada, según lo indicado por los valores de laboratorio (si un participante ha recibido una transfusión de sangre reciente, las pruebas de laboratorio deben obtenerse ≥ 14 días después de cualquier transfusión de sangre).
• La participante debe no estar embarazada y cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

• No ser una mujer con capacidad de reproducción (MCR).
• MCR que tenga una prueba de embarazo en suero negativa y se confirme que no está embarazada mediante una entrevista médica en la fase de selección y acepte seguir la guía de anticoncepción desde el momento del consentimiento informado hasta 7 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• La participante no debe estar amamantando o lactando al inicio del estudio y durante todo el período de investigación y durante 7 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• La participante no debe donar óvulos al inicio de la administración de la intervención del estudio y durante todo el período de investigación y durante 7 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante masculino debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos con su(s) pareja(s) en edad fértil (incluida la pareja lactante) durante el período de tratamiento y durante 4 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante masculino debe aceptar abstenerse o utilizar un preservativo con su(s) pareja(s) embarazada(s) durante la duración del embarazo, durante todo el período de investigación y durante 4 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante 4 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe la intervención del estudio en el presente estudio/participa en el presente estudio (se permite que un participante que se encuentre actualmente en el período de seguimiento de un estudio clínico de intervención participe).

Criterios de exclusión:

• El participante tiene un peso < 40 kg durante la fase de selección.
• El participante tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC). NOTA: Un participante con metástasis en el SNC que hayan sido tratadas con cirugía y/o radioterapia, que ya no esté tomando dosis farmacológicas de glucocorticoides y que esté neurológicamente estable, es elegible. Se permite el uso profiláctico de anticonvulsivos.
• El participante tiene alguna de las siguientes condiciones: * Antecedentes de reacciones adversas (RA) de grado 3 o superior, o de RA relacionadas con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o superior, o antecedentes de RA irAE de grado 4 relacionadas con tratamientos antineoplásicos previos.
• RA recurrentes de grado 3 o 4 relacionadas con tratamientos antineoplásicos previos que no hayan mejorado a grado ≤ 1 o al valor basal según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0 o superior, al menos 28 días antes del inicio del cribado. NOTA: Los participantes con toxicidades crónicas y estables de grado ≤ 2 son elegibles si la toxicidad no ha empeorado más allá del grado 2 durante al menos 3 meses antes del C1D1 y se controla con el tratamiento estándar, y el investigador considera que está relacionada con tratamientos antineoplásicos previos. Sin embargo, un participante que cumpla con otros criterios de exclusión será excluido del estudio independientemente de las disposiciones anteriores.
• El participante tiene trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previos que requieren terapia antiinflamatoria o inmunosupresora sistémica en los últimos 3 años. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 o endocrinopatías que se mantienen de forma estable con la terapia de reemplazo adecuada no serán excluidos.
• El participante tiene diabetes mellitus no controlada. Para las cohortes que reciben enfortumab vedotina, la diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c de 7% a < 8% con síntomas asociados de diabetes (poliuria o polidipsia).
• El participante tiene enfermedad leptomeníngea como manifestación de la neoplasia actual.
• El participante tiene una neoplasia adicional conocida que requiere tratamiento activo, con la excepción de cualquiera de las siguientes:
• Neoplasias curables a nivel local que aparentemente han sido curadas y no han presentado recurrencia en los últimos 2 años.
• Cáncer en estadio I tratado adecuadamente, del cual el participante se encuentra actualmente en remisión y ha estado en remisión durante ≥ 2 años.
• Cualquier otro cáncer del cual el participante ha estado libre de enfermedad durante ≥ 5 años.
• El participante tiene una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (＞ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera administración de la intervención del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• El participante tiene ictericia o enfermedad hepática activa conocida de cualquier causa, incluyendo hepatitis A (inmunoglobulina M (IgM) del virus de la hepatitis A (VHA) positiva, pero no se requiere la prueba de carga viral de la hepatitis A durante el cribado), hepatitis B (virus de la hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo, o ADN del VHB positivo si el HBsAg es negativo y el anti-HBs y/o anti-HBc son positivos)) o hepatitis C (anticuerpo del VHC positivo, confirmado por ARN del VHC). NOTA: el cribado de estas infecciones debe realizarse según los requisitos locales.
• El participante tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con complicaciones relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se realizará la prueba del VIH según los requisitos locales.
• El participante tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, definida como cualquiera de las siguientes:
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas, incluyendo bradiarritmias que están poco controladas. Se permite la fibrilación auricular con ritmo controlado.
• Síndrome congénito de QT largo.
• Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg en el cribado. Se realizarán electrocardiogramas (ECG) en triplicado durante el cribado; se utilizará el promedio de las tres lecturas en el cálculo del QTc. Si el QTc está prolongado en un participante con un marcapasos o un bloqueo de rama derecha, el participante puede ser incluido en el estudio. Los participantes con bloqueo de rama izquierda serán excluidos.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o medición de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de < 50% al inicio. El participante no debe haber tenido angina inestable (síntomas en reposo) o angina de inicio reciente en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg que ha sido confirmada por 2 mediciones sucesivas, a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos al inicio de la intervención del estudio.
• El participante tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis no infecciosa, tiene EPI o neumonitis activa de grado ≥ 1, o cuando se sospeche de EPI o neumonitis, no se puede descartar mediante imágenes en el cribado. Se permite que los participantes con neumonitis por radiación previamente diagnosticada de grado 1 sean incluidos en el estudio. La neumonitis por radiación debe limitarse a la zona previamente irradiada del pulmón y estar completamente resuelta. Sin embargo, se excluirá a cualquier participante con antecedentes de neumonitis por radiación que requirió tratamiento (por ejemplo, esteroides), independientemente de la resolución.
• El participante tiene una reserva pulmonar inadecuada debido a enfermedad pulmonar, cardíaca u otra enfermedad.
• El participante tiene una saturación de oxígeno confirmada (SpO2) < 92% en el cribado.
• El participante requiere terapia crónica de suplementación de oxígeno, incluyendo ventilación no invasiva o presión positiva de las vías respiratorias en dos niveles (CPAP).
• El participante presenta evidencia de compromiso estructural de la tráquea por cualquier motivo, incluyendo la neoplasia subyacente.
• El participante se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante tiene actualmente o tiene antecedentes de trastorno ocular de grado 2 o superior, según NCI-CTCAE v5.0 o superior.
• El participante presenta un riesgo significativo de sangrado debido a afecciones médicas o al uso de anticoagulantes, o tiene antecedentes de sangrado que pone en peligro la vida (por ejemplo, sangrado intracraneal).
• El participante tiene neuropatía periférica activa de grado 2 o superior (específico para las cohortes de enfortumab vedotina o que contienen carboplatino).
• El participante tiene antecedentes de pérdida de audición de grado 2 o superior (específico para la cohorte que contiene carboplatino).
• El participante ha recibido previamente agentes dirigidos a TROP2, agonistas STING o inhibidores de TopI (excepción: cohortes de escalada de dosis en monoterapia y terapia combinada en segunda línea o posterior).
• El participante ha recibido previamente terapia antineoplásica inmunooncológica dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. El participante ha recibido cualquier otra terapia antineoplásica previa dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante ha recibido previamente radioterapia dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. El participante debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 3 semanas de radioterapia) a enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).
• El participante tiene una infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de los 14 días previos a la intervención del estudio.
• Se espera que el participante requiera otra forma de terapia antineoplásica mientras esté en el estudio.
• El participante está recibiendo anticoagulantes (antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes orales directos) o agentes antiplaquetarios. Se permite el uso de aspirina en dosis bajas.
• El participante ha recibido alguna terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante tiene alguna condición que lo haga inadecuado para la participación en el estudio.
• El participante tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a la intervención del estudio o a cualquier componente de la formulación utilizada.
• El participante tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad que ponen en peligro la vida (anafilaxia) a anticuerpos monoclonales, bispecíficos, fármacos inmunomoduladores o conjugados anticuerpo-fármaco (ADC).
• El participante tiene EPOC grave o muy grave según los criterios de la Iniciativa Mundial para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD).
• El participante tiene hemoptisis activa dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• El participante tiene un stent traqueal.
• El participante tiene un tumor endobronquial o afectación tumoral de las vías respiratorias.