Un estudio de ABT-301 más tislelizumab con bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico, pMMR/no MSI-H.

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Participante con CRC avanzado/recurrente pMMR/no MSI-H confirmado histológicamente con al menos una lesión medible, según la versión 1.1 de RECIST.
• El participante debe haber recibido ≥2 líneas de terapia sistémica previa (incluyendo, entre otros, agentes quimioterapéuticos como 5-fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán; el participante puede o no haber recibido agentes biológicos como cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; inhibidores de la tirosina quinasa como regorafenib, fruquintinib).

NOTA: Los participantes con BRAF V600E, amplificación/mutación de HER2, mutación KRAS G12C, fusión del gen NTRK, fusión de RET, pueden o no haber recibido la terapia dirigida relevante y haber fracasado en el tratamiento.

• El participante debe proporcionar un espécimen tumoral archivado fijado en formalina y embebido en parafina, recolectado dentro de los 5 años anteriores al cribado. Si los especímenes archivados no están disponibles, se aceptan muestras alternativas, como una biopsia por colonoscopia.

NOTA: Para los participantes que consienten en participar en el estudio exploratorio de biomarcadores, se requiere una muestra de biopsia fresca durante los períodos de cribado y tratamiento. Se pueden conceder excepciones si no se puede obtener tejido tumoral debido a circunstancias específicas.

• Los tejidos tumorales se identificaron como pMMR mediante el método de inmunohistoquímica (IHC) o como no MSI-H mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Apéndice 13).
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los datos de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L (1500/μL) sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos.

2. Recuento de linfocitos >0,5 × 109/L (500/µL).

3. Recuento de plaquetas >100 × 109/L (100.000/μL), sin transfusión.

4. Hemoglobina >90 g/L (9 g/dL), se puede transfundir a los participantes para cumplir con este criterio.

5. AST, ALT y ALP <2,5 × LSN (debe ser ≤5 × LSN para los participantes con metástasis hepáticas).

6. Bilirrubina sérica total <1,5 × LSN (<3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado [hiperbilirrubinemia no conjugada] o metástasis hepáticas al inicio).

7. Depuración de creatinina >60 mL/min.

8. Albúmina sérica ≥30 g/L (3 g/dL).

9. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <1,5 × LSN.

10. Tira reactiva de orina para proteinuria ≤2+ (dentro de los siete días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio).

• Resolución de cualquier toxicidad aguda clínicamente significativa relacionada con la terapia previa a grado ≤1 antes de la inclusión en el estudio, con la excepción de la neuropatía periférica relacionada con la quimioterapia de grado ≤2 o cualquier alopecia de cualquier grado.
• El participante debe tener un resultado negativo en la prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de la hepatitis C o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

NOTA: Los participantes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles para el estudio si se cumplen los siguientes criterios: ADN del VHB <500 UI/mL dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio, y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local, por ejemplo, entecavir) durante un mínimo de 14 días antes de la inclusión en el estudio y disposición a continuar el tratamiento durante la duración del estudio. Los participantes con prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles para el estudio si completan su terapia antiviral antes de la inclusión en el estudio.

• El uso de anticonceptivos por parte de los participantes o sus parejas debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos.

NOTA: La fiabilidad de la abstinencia sexual para la elegibilidad de la inclusión de participantes masculinos y/o femeninos debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos de anticoncepción aceptables.

Participantes masculinos:

Un participante masculino debe aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz según lo detallado en el Apéndice 4 de este protocolo durante el período de intervención y durante al menos 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio, y abstenerse de donar esperma durante este período.

Participantes femeninas:

Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 4), no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

o No es una participante de CBP según la definición del Apéndice 4 y a continuación: quirúrgicamente estéril (histerectomía documentada, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral, según lo confirmado por la revisión de los registros médicos, el examen médico o la entrevista de la historia clínica del participante), o posmenopáusica (definida como ausencia de menstruación durante 12 meses) sin una causa médica alternativa con un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico ≥1 año.

O

o Una participante de CBP que acepta seguir las pautas de anticoncepción del Apéndice 4 durante el período de intervención y durante al menos 180 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

• El participante es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, como se describe en el Apéndice 1, Sección 10.1.3, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple o espondilitis anquilosante.

EXCEPCIONES:

• Los participantes con las siguientes afecciones son elegibles para el estudio: hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad en tratamiento con terapia de reemplazo de hormonas tiroideas son elegibles para el estudio. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los participantes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: 1. El sarpullido debe cubrir <10% de la superficie corporal. 2. La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia. 3. No se produce ninguna exacerbación aguda de la afección subyacente que requiera radiación con psoralenos más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides de alta potencia u orales en los últimos 12 meses.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.

EXCEPCIONES:

o Los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis) están permitidos.

• Tuberculosis activa.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de la Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los tres meses anteriores al inicio de la intervención del estudio, arritmia inestable o angina inestable.

NOTA: Los participantes no son elegibles para el estudio si tienen o están

1. Un alargamiento marcado de base del intervalo QT/QTc (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc >450 milisegundos).

2. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).

3. Uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc.

• Procedimiento quirúrgico mayor, distinto de un procedimiento de diagnóstico, dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Antecedentes de malignidad distinta de CRC dentro de los cinco años anteriores al cribado.

EXCEPCIONES:

o Los participantes con malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, una tasa de supervivencia global a 5 años >90%), como carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I, son elegibles para el estudio.

• Infección grave dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al participante en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos o proteínas de fusión quiméricas o humanizadas.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de tislelizumab o bevacizumab.
• El participante está amamantando, tiene una prueba de embarazo positiva en la visita de cribado o planea quedar embarazada durante la intervención del estudio o dentro de al menos 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

NOTA: Los participantes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

• Enfermedad medible, según la versión 1.1 de RECIST.
• Debe estar presente fuera del SNC.
• El participante no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
• No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio de la intervención del estudio.
• El participante no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los siete días anteriores al inicio de la intervención del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio de la intervención del estudio, resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• El participante no tiene una necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.

NOTA: Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable. Los participantes asintomáticos con metástasis del SNC detectadas recientemente en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escaneo cerebral de cribado.

• Dolor tumoral no controlado:

1. Los participantes que requieren medicación para el dolor deben estar en un régimen estable al inicio del estudio.

2. Las lesiones sintomáticas (por ejemplo, metástasis óseas o metástasis que causan compresión nerviosa) que puedan tratarse con radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los participantes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período de recuperación mínimo.

3. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (por ejemplo, metástasis epidural que no está asociada actualmente con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si es apropiado antes de la inscripción.

• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• Tratamiento con cualquier terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Tratamiento con los siguientes productos farmacéuticos o agentes herbales dentro de los 14 días anteriores al inicio de la intervención del estudio:

1. Se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4 (Apéndice 9).

2. Se sabe que son sustratos sensibles o de índice terapéutico estrecho de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (Apéndice 10). - Tratamiento previo con cualquier agente de inmunoterapia, incluidos los agonistas de CD137 o las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario (como los anticuerpos terapéuticos anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos [anti-CTLA-4], anti-PD-1 y anti-PD-L1) y que haya presentado progresión de la enfermedad.

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antinecróticos tumorales) en los dos semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio, o previsión de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante la intervención del estudio.

NOTA: Los participantes que hayan recibido medicación inmunosupresora sistémica de dosis baja o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) podrán participar en el estudio después de que el médico responsable haya dado su aprobación.

• Hipertensión arterial mal controlada (definida como presión sistólica >150 mmHg y/o presión diastólica >100 mmHg), según el promedio de tres lecturas de la presión arterial en dos sesiones.

NOTA: Se permite la terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.

• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) en los seis meses anteriores al inicio de la intervención del estudio.

• Antecedentes de hemoptisis (>2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio de la intervención del estudio.

• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).

• Uso actual o reciente (en los diez días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.

• Uso actual o reciente (en los diez días anteriores al inicio de la intervención del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en contraposición a profilácticos).

NOTA: Los anticoagulantes orales directos permitidos para la profilaxis incluyen apixaban, edoxaban, rivaroxaban y dabigatrán. Los participantes no deben estar tomando ningún otro anticoagulante para la profilaxis. Los participantes que tomen antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, no podrán participar en el estudio.

• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, en los tres días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los seis meses anteriores al inicio de la intervención del estudio.

• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda de forma rutinaria en los seis meses anteriores al inicio de la intervención del estudio.

NOTA: Los participantes con signos/síntomas de síndrome suboclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden ser incluidos si han recibido un tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.

• Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o un procedimiento quirúrgico reciente.
• Herida grave, que no cicatriza o que se dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Enfermedad metastásica que afecta a las vías respiratorias principales o a los vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de gran volumen ubicadas de forma central (<30 mm desde la carina).
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio, incluidos, entre otros, la enfermedad ulcerosa péptica, la diverticulitis o la colitis.
• Radioterapia curativa en los 28 días anteriores y radioterapia abdominal/pélvica en los 60 días anteriores al inicio de la intervención del estudio, excepto la radioterapia paliativa de lesiones óseas en los siete días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo en los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o traumatismo abdominal significativo en los 60 días anteriores al inicio de la intervención del estudio, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento.
• Tratamiento crónico diario con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). NOTA: Se permite el uso ocasional de AINE para el alivio sintomático de afecciones médicas como el dolor de cabeza o la fiebre. Si el investigador tiene consideraciones específicas con respecto al uso de AINE para el manejo del dolor, debe discutirse con el patrocinador caso por caso.
• El participante no puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad gastrointestinal que pueda afectar clínicamente de manera significativa la absorción de ABT-301 (por ejemplo, diarrea crónica con malabsorción).