Un estudio clínico de SYS6023 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años;

2. Tumor sólido maligno localmente avanzado, irresecable o metastásico, confirmado histológica y/o citológicamente;

3. Se deben proporcionar muestras de tumor frescas o archivadas suficientes para las pruebas de HER3, entre otras;

4. Se debe proporcionar documentación médica antes de la primera dosis para aclarar la siguiente información sobre la tipificación molecular: HER2, expresión del receptor de hormonas (incluidos el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PR)) para las participantes con cáncer de mama, y mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), fusión del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), fusión del protooncogén ROS1, tirosina quinasa (ROS1), mutación V600 del protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF), fusión de la quinasa de tirosina neurotrófica (NTRK), reordenamiento de la quinasa de tirosina neurotrófica (RET), mutación de HER2, mutación de salto de exón 14 del protooncogén MET (Met), amplificación de Met, protooncogén KRAS, estado de mutación KRAS G12c para las participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM);

5. Dependiendo de la fase del ensayo, se deben cumplir los siguientes requisitos:

• \*\*Fase de expansión de la cohorte:\*\*
• \*\*Cohorte A:\*\* HER3+ (por laboratorio central), HR+/HER2- (HR+ se define como expresión del receptor de estrógeno (ER), con o sin coexpresión del receptor de progesterona (PR)), cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, previamente tratado con al menos una línea de terapia sistémica que incluya tratamiento endocrino e inhibidor de CDK4/6.
• \*\*Cohorte B:\*\* CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR positiva, previamente tratado con al menos una línea de terapia sistémica, que incluya un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de EGFR y quimioterapia a base de platino.
• \*\*Cohorte C:\*\* Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER3+ (por laboratorio central), HER2+, previamente tratado con al menos dos líneas de terapia sistémica anti-HER2 que incluyan trastuzumab, taxano y T-DM1 o TKI.
• \*\*Cohorte D:\*\* Cáncer de ovario recurrente resistente al platino HER3+ (por laboratorio central) (definido como progresión de la enfermedad dentro de >3 meses y ≤6 meses después de la última quimioterapia a base de platino para la primera línea, o dentro de 6 meses para la segunda línea o líneas posteriores de quimioterapia a base de platino), y no refractario al platino (definido como progresión de la enfermedad dentro de 4 semanas después de la última quimioterapia a base de platino).
• \*\*Cohorte E:\*\* Otros tumores con gen impulsor positivo (por ejemplo, fusión de ALK, fusión de ROS1, mutación BRAF V600, fusión de NTRK, reordenamiento de RET, mutación de HER2, mutación de salto de exón 14 de Met, amplificación de Met, mutación KRAS G12c, etc.), CPNM localmente avanzado o metastásico, previamente tratado con la terapia TKI dirigida correspondiente.
• \*\*Cohorte F:\*\* Otros tipos de tumores HER3+ (por laboratorio central) (incluidos, entre otros, cáncer de mama triple negativo (CMTN), CPNM con mutación de gen impulsor negativa, cáncer de próstata, etc.) que podrían beneficiarse potencialmente de este tratamiento, o tumores con fusión de NRG1 conocida, ambos previamente tratados con al menos una línea de terapia sistémica.

6. Al menos una lesión medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1;

7. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1;

8. Se espera una supervivencia de al menos 3 meses;

9. Función orgánica adecuada, con resultados de pruebas de laboratorio que cumplan los siguientes criterios (no se deben realizar transfusiones de sangre, eritropoyetina ni otros tratamientos de soporte médico dentro de los 14 días anteriores a la prueba):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10\^9/L
• Plaquetas ≥ 100 × 10\^9/L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), o BT ≤ 3 × LSN para las participantes con metástasis hepáticas, cáncer de hígado o síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN, o AST y ALT ≤ 5 × LSN para las participantes con metástasis hepáticas o cáncer de hígado
• Depuración de creatinina (Dcr) > 50 mL/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN; razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%

10. Las participantes fértiles (tanto hombres como mujeres) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos fiables (anticoncepción hormonal, métodos de barrera o abstinencia) durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis; las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de los 7 días antes de la inscripción;

11. Deben comprender completamente el ensayo clínico y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• 1. Metástasis sintomáticas conocidas en el sistema nervioso central o meníngeas, u otra evidencia de metástasis no controladas en el sistema nervioso central o meníngeas, según el criterio del investigador; se permiten metástasis estables en el sistema nervioso central o meníngeas; 2. Tratamiento previo con ADC dirigido a HER3; 3. Reacciones adversas de tratamientos antitumorales previos que no se hayan resuelto a ≤ Grado 1 según CTCAE 5.0 (excluyendo las toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad, como la alopecia); 4. Recepción de terapia macromolecular basada en anticuerpos, radioterapia definitiva o inmunoterapia dentro de los 28 días antes de la primera dosis, o quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas, radioterapia paliativa, terapia hormonal o medicina tradicional china con efectos de indicación antitumoral dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis; 5. Participación concurrente en otro ensayo clínico, a menos que se trate de un ensayo clínico observacional (no intervencional) o en el período de seguimiento de un ensayo intervencional; 6. Realización de una cirugía mayor o una intervención invasiva dentro de los 28 días antes de la primera dosis; 7. Reacciones alérgicas graves conocidas a la intervención en investigación o a cualquiera de sus componentes o excipientes; 8. Infección bacteriana, fúngica o viral activa que requiera tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral por vía intravenosa antes de la primera dosis. Se puede considerar la inclusión de las participantes que reciban tratamiento profiláctico contra infecciones sin síntomas de infección activa; 9. Derrame seroso no controlado (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico, etc.) que requiera drenaje o intervención médica frecuente dentro de los 7 días antes de la primera dosis, excluyendo la citología de exfoliación del exudado; 10. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluida la positividad de los anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); 11. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) superior al límite inferior de detección o 1000 copias/mL (500 UI/mL) (lo que sea menor), anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC superior al límite inferior de detección o 1000 copias/mL (lo que sea menor); 12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, incluidos, entre otros:
• Arritmia o alteración de la conducción cardíaca grave que requiera intervención clínica, como arritmia ventricular, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.;
• Intervalo QT medio corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms en tres electrocardiogramas de 12 derivaciones en reposo;
• Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
• Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥ Clase II;
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en familiares de primer grado menores de 40 años, uso concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT;
• Hipertensión no controlada (presión sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg); 13. Colitis inducida por fármacos, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que requiera hormonas o sospecha actual de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en la imagen de cribado; 14. Evidencia de riesgo de hemorragia gastrointestinal o perforación, o obstrucción pilórica, vómitos persistentes y recurrentes (definidos como vómitos ≥ 3 veces en 24 horas), que el investigador considere que no son adecuados para la inclusión; 15. Uso o necesidad de inductores o inhibidores fuertes de la enzima recombinante humana CYP3A4 (CYP3A4) o inhibidores de las polipéptidos transportadoras de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) o polipéptidos transportadoras de aniones orgánicos 1B3 (OATP1B3) dentro de 5 vidas medias antes de la primera dosis o durante el estudio; 16. Trastorno psiquiátrico actual que afecte al cumplimiento; 17. Exclusión de aquellos que estén en tratamiento inmunosupresor a largo plazo o que requieran tratamiento sistémico con esteroides diarios, excepto el tratamiento con glucocorticoides tópicos por vía nasal, inhalación u otras vías; 18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 19. Otros motivos que el investigador considere que no son adecuados para la participación.