Un estudio clínico para evaluar si un tratamiento experimental denominado BNT326 es seguro y potencialmente beneficioso cuando se utiliza solo o en combinación con otros tratamientos experimentales, como BNT327, en pacientes con tumores malignos avanzados.

Criterios de Inclusión Clave (aplicables a todos los participantes y todas las cohortes, a menos que se especifique lo contrario):

• Edad ≥18 años en el momento de proporcionar el consentimiento informado. Se seguirán las leyes locales si la edad de consentimiento es mayor.
• Presentar enfermedad avanzada documentada histológica o citológicamente, ya sea en caso de recurrencia o en el momento del diagnóstico de enfermedad metastásica. Este requisito puede considerarse cumplido cuando la enfermedad avanzada deriva de una progresión inequívoca de un sitio de enfermedad previamente biopsiado (por ejemplo, progresión del tumor residual después de quimiorradiación concomitante para el estadio III de CPNP).
• Presentar enfermedad medible definida por RECIST v1.1.
• Todos los participantes deben proporcionar una muestra de tejido tumoral (portaobjetos con tejido fijado en formalina y embebido en parafina [FFPE]) del tejido de archivo. El tejido de archivo puede ser un bloque de FFPE o portaobjetos recién cortados derivados del entorno avanzado o de una biopsia tumoral nueva o reciente.
• Presentar un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Presentar una función orgánica y de la médula ósea adecuada (según se especifica en el protocolo) dentro de los 7 días previos a la aleatorización/inclusión.
• Cohorte 1A:

• Presentar un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma cutáneo irresecable o metastásico que no sea susceptible de terapia local.
• Los participantes deben haber recibido previamente un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y, para los participantes con melanoma con mutación del gen que codifica una proteína llamada B-Raf (gen BRAF), un régimen de tratamiento previo que incluya vemurafenib, dabrafenib u otro inhibidor del gen BRAF con o sin un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos, si está disponible e indicado clínicamente según el estándar de atención (SoC) local, y haber presentado progresión durante o después del tratamiento previo o haber interrumpido la terapia previa debido a intolerancia.
• Cohortes 1B y 1C: Presentar CPNP avanzado (es decir, metastásico o localmente recurrente en el que la terapia local con intención curativa no es posible).
• Cohorte 1B:

• No presentar alteraciones genómicas relevantes, como mutaciones de EGFR, reordenamientos del linfoma anaplásico de quinasa o cualquier otra alteración genómica para la que estén disponibles terapias moleculares dirigidas. Para los participantes incluidos con tumores de histología predominantemente escamosa, no se requerirá la prueba molecular en los casos en que no forme parte del SoC.
• Haber presentado recurrencia o progresión durante o después del tratamiento con terapia sistémica estándar, que incluya quimioterapia basada en platino y/o inhibidor de puntos de control inmunitario en el entorno avanzado/metastásico, o haber interrumpido la terapia previa debido a intolerancia.
• Los participantes deben haber recibido de 1 a 3 líneas de tratamiento sistémico, que pueden incluir terapia anti-PD-1/PD-L1 (si es PD-L1 positivo), quimioterapia y agentes antiangiogénicos. Estos tratamientos pueden administrarse de forma concurrente o secuencial. La quimioterapia previa debe limitarse a 2 líneas o menos.
• Cohorte 1C:

• Presentar resultados de pruebas documentados positivos para una mutación de EGFR sensibilizante (mutación de EGFR sensibilizante Exón 21-L858R y 19del).
• Los participantes deben haber recibido una o dos líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada y/o metastásica, que debe incluir tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKI) aprobados, con al menos uno de ellos siendo un TKI de EGFR de tercera generación. Si no hay un TKI de EGFR de tercera generación aprobado como parte del SoC por las autoridades sanitarias locales en un determinado país, la insuficiencia/progresión con cualquier TKI de EGFR es aceptable para la elegibilidad.
• Los participantes que estén recibiendo un TKI de EGFR en el momento de firmar el consentimiento informado pueden continuar tomando el TKI de EGFR hasta 5 días antes del día 1 del ciclo 1.
• La quimioterapia y el amivantamab solo se permiten si se administran en combinación con un TKI de EGFR como parte de una única línea de terapia y como tratamiento inicial (primera línea) para la enfermedad avanzada/metastásica. Los participantes no deben haber recibido ninguna otra terapia sistémica (como quimioterapia, inmunoterapia o agentes dirigidos) para la enfermedad avanzada/metastásica, a menos que esos tratamientos se hayan administrado en combinación con un TKI de EGFR.
• Haber presentado progresión durante o después del tratamiento o haber interrumpido la terapia previa debido a intolerancia.
• Cohorte 1D:

• Presentar un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma acral/uveal/mucoso irresecable o metastásico que no sea susceptible de terapia local.
• Los participantes deben haber:

• Recibido previamente tratamiento con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, si está clínicamente indicado y disponible según el SoC local, y/o
• Para los participantes con enfermedad serotipo positiva para los alelos de antígenos leucocitarios humanos (HLA-A)*02:01 (solo aplicable para el melanoma uveal), haber recibido previamente tratamiento con tebentafusp-tebn si está clínicamente indicado y disponible según el SoC local, y
• Haber presentado progresión durante o después del tratamiento previo o haber interrumpido la terapia previa debido a intolerancia.
• Cohortes 1E y 1F (DDI):

• Presentar un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor sólido avanzado irresecable o metastásico que no sea susceptible de un enfoque ablativo o curativo, incluyendo, entre otros:

• Colangiocarcinoma, incluidos los tumores de las vías biliares intra- y extrahepáticas y la vesícula biliar
• Carcinoma hepatocelular (CHC).
• Carcinoma de células renales
• Carcinoma endometrial, excluyendo aquellos clasificados como verdaderos sarcomas
• Adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP) (ver más abajo otros criterios de inclusión relacionados)
• Tumor neuroendocrino de páncreas, tracto gastrointestinal, pulmón y timo que es bien diferenciado, grado 1 a 3.
• CPNP (solo Cohorte 1F)
• Haber presentado progresión de la enfermedad después de al menos una y no más de tres líneas de terapia previa o, solo para la Cohorte 1E, haber interrumpido la terapia previa debido a intolerancia.
• (Solo para los participantes con ADCP) Haber recibido una o dos líneas de terapia sistémica para tumores metastásicos y haber presentado progresión o intolerancia al tratamiento durante o después de la terapia.
• Cohorte 2A: Presentar un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma cutáneo irresecable o metastásico que no sea susceptible de terapia local.
• Cohorte 2B: Presentar un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de mama recurrente irresecable o metastásico que esté documentado como HER2-negativo y que sea HR-negativo o HR-positivo según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos.
• Cohorte 2D:

• Presentar adenocarcinoma y carcinoma escamoso metastásico documentados histológica y/o citológicamente de CGE/CGEJ. (Nota: el CEEC se excluye).
• (Subgrupo de 2L): Haber presentado progresión de la enfermedad durante o después de una línea previa de terapia antitumoral para enfermedad recurrente/metastásica.
• (Subgrupo de 3L): Haber recibido dos o más líneas previas de terapia antitumoral para enfermedad recurrente/metastásica.
• (Subgrupo de expresión positiva de HER2): Haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica para enfermedad recurrente o metastásica, que incluya un agente dirigido a HER2 de acuerdo con el SoC local.
• Cohorte 2E:

• Presentar adenocarcinoma recurrente irresecable metastásico documentado histológica y/o citológicamente de colon.
• Debe haber recibido al menos una línea hasta un máximo de tres líneas de tratamiento SoC previo para enfermedad recurrente/metastásica.
• Cohortes 1G y 2F:

• Presentar adenocarcinoma recurrente irresecable metastásico documentado histológica y/o citológicamente de cáncer de cuello uterino con histología de células escamosas, adenocarcinoma o adenoscuamoso.
• Debe haber recibido quimioterapia basada en platino, con o sin un agente anti-PD-(L)1 y bevacizumab para enfermedad metastásica/recurrente, a menos que el paciente no sea candidato, según el criterio del médico tratante.

Criterios de Exclusión Clave (aplicables a todos los participantes y todas las cohortes, a menos que se especifique lo contrario):

• Haber presentado antecedentes de intolerancia al tratamiento con un inhibidor de la topoisomerasa I o intolerancia a un ADC que consista en un inhibidor de la topoisomerasa I, incluyendo, entre otros, topotecán, irinotecán y deruxtecan (por ejemplo, diarrea grave).
• Presentar una enfermedad concomitante o intercurrente no controlada que contraindique la participación en el estudio, limite el cumplimiento de los procedimientos del estudio o aumente sustancialmente el riesgo de presentar eventos adversos, incluyendo:

• Diátesis hemorrágica o hemorragia activa,
• Infección activa,
• Cirrosis de Child-Pugh clase B o C,
• Enfermedad pulmonar con un impacto significativo en la función pulmonar
• Emergencias oncológicas o complicaciones (por ejemplo, hipercalcemia maligna, síndrome de la vena cava superior, síndrome carcinoide que sea inestable y con terapias alternativas disponibles),
• Afección psiquiátrica o de abuso
• Colitis infecciosa de grado ≥2 que no se haya resuelto a grado 1 en los últimos 72 horas.
• Presentar una FEVI <50% mediante ecocardiografía o adquisición de múltiples imágenes (escaneo) dentro de los 28 días previos a la aleatorización/inclusión.
• Presentar derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente no controlados que requieran drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada libre de células dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización/inclusión.
• Presentar antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis no infecciosa que haya requerido esteroides, presentar EPI/neumonitis actual o en la que no se pueda descartar la EPI/neumonitis sospechosa mediante imagen en la exploración. Los cambios intersticiales asintomáticos causados por radioterapia, quimioterapia u otros factores, como el tabaquismo, son aceptables.
• Ser una participante en edad fértil que esté embarazada o amamantando o que planee quedar embarazada dentro de los 225 días (~7,5 meses) después de recibir la última dosis de BNT326 y dentro de los 6 meses después de la última dosis de BNT327, lo que sea más largo.
• Ser un hombre en edad fértil que planee tener hijos durante el estudio o dentro de los 135 días (~4,5 meses) después de la última dosis de BNT326 y dentro de los 6 meses después de la última dosis de BNT327, lo que sea más largo.
• Estar sujeto a períodos de exclusión de otro estudio de investigación.
• Específico para BNT327: Participantes con riesgos significativos de hemorragia o evidencia de trastornos de la coagulación importantes según lo especificado en el protocolo.
• Específico para BNT327: Haber presentado antecedentes de intolerancia al tratamiento con un anti-VEFG, anti-PD-1/PDL-1 o sustancia similar, incluyendo, entre otros, bevacizumab, ramucirumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab u otras terapias relacionadas.
• Cohorte 1E: Presentar un diagnóstico histológico de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma y CHC mixtos.

NOTA: Se aplican otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.