Estudio multicéntrico prospectivo: Ivosimab + quimioterapia como tratamiento neoadyuvante para metástasis hepáticas de CRC pMMR/MSS resecable.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes participan voluntariamente en este estudio y firman el formulario de consentimiento informado (incluido el consentimiento para las pruebas pertinentes en las muestras biológicas recogidas).

Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años. Pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico en el hígado, confirmado por patología o citología, y con pruebas de inmunohistoquímica o genéticas que confirmen pMMR/MSS.

Pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, sin tratamiento previo o con enfermedad recurrente. Para los pacientes con enfermedad recurrente, deben cumplirse los siguientes requisitos: no haber recibido tratamiento antitumoral sistémico o radioterapia en el último año.

El tumor primario debe haber sido o puede ser resecado de forma radical.

Las metástasis hepáticas son resecables y pueden alcanzar un estado de ausencia de enfermedad (NED), cumpliendo los siguientes criterios:

Se espera lograr una resección R0 mediante resección quirúrgica y ablación intraoperatoria; volumen residual hepático suficiente para preservar la función hepática; no hay metástasis a distancia distintas de las hepáticas. Se planifica una cirugía radical tras la terapia neoadyuvante, tras la discusión en una reunión multidisciplinar (MDT).

Al menos 1 lesión medible definida por los criterios RECIST v1.1. Estado funcional ECOG de 0-1. Se espera una supervivencia ≥12 meses. No hay enfermedades concomitantes que aumenten el riesgo quirúrgico a un nivel inaceptable.

Las funciones orgánicas deben cumplir los siguientes requisitos (no se ha utilizado ningún componente sanguíneo, factores estimulantes de colonias u otros fármacos correctivos en los 14 días anteriores a la inclusión):

Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥90 g/L; albúmina sérica ≥35 g/L; hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤1 × LSN; bilirrubina sérica ≤1,5 × LSN; ALT y AST ≤3 × LSN; razón normalizada internacional (INR) ≤1,5 o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN; creatinina sérica ≤1,5 × LSN. Los pacientes que no han sido esterilizados quirúrgicamente o las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos u otros preservativos) durante y durante 3 meses después del período de tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil que no han sido esterilizadas quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de HCG en suero u orina dentro de las 72 horas previas a la inclusión en el estudio y no deben estar amamantando. Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y durante 3 meses después de la última dosis.

Además del reclutamiento rutinario de pacientes ambulatorios y hospitalizados, los pacientes también se reclutarán a través de pantallas emergentes (易拉宝) y promociones en la cuenta oficial de WeChat.

Criterios de exclusión:

• Presencia de metástasis a distancia distintas de las hepáticas. Las metástasis hepáticas han recibido tratamiento antitumoral previo (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia intervencionista, etc.).

Las metástasis hepáticas no son adecuadas para el tratamiento quirúrgico. Toxicidad residual de la quimioterapia previa (excluyendo la alopecia), como neuropatía periférica de grado ≥2.

Uso previo de cualquier terapia dirigida a las vías de señalización de la coestimulación de las células T (por ejemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4).

Hemorragia activa, úlceras, perforación intestinal, obstrucción intestinal o hipertensión no controlada (que no se pueda controlar con medicación).

Antecedentes de otra neoplasia primaria en los últimos 3 años o neoplasia concurrente (excepto carcinoma basocelular curado de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino).

Infección activa por hepatitis B o hepatitis C. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (los ejemplos incluyen, entre otros: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo; se permite el vitíligo; se permite el asma que se haya resuelto por completo en la infancia sin intervención en la edad adulta; se excluye el asma que requiera intervención con broncodilatadores).

Uso actual de inmunosupresores o terapia con corticosteroides sistémicos para la inmunosupresión (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) en los 2 semanas anteriores a la inclusión.

Hipertensión no controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg); síntomas o enfermedades cardíacas no controladas, incluyendo:

1. Insuficiencia cardíaca de clase NYHA ≥2;

2. angina inestable;

3. infarto de miocardio en el último año;

4. arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento/intervención;

5. QTc >450 ms (masculino) o QTc >470 ms (femenino). Alteraciones de la coagulación (INR >2,0, PT >16 segundos), diátesis hemorrágica o uso actual de terapia trombolítica/anticoagulante (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas o heparina de bajo peso molecular).

Eventos tromboembólicos arteriales/venosos en los 6 meses anteriores a la aleatorización (por ejemplo, accidente cerebrovascular [incluido el ataque isquémico transitorio, hemorragia intracerebral, infarto cerebral], trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

Diátesis hemorrágica/trombótica hereditaria o adquirida conocida (por ejemplo, hemofilia, trastornos de la coagulación, trombocitopenia).

Análisis de orina que muestra proteinuria ≥ ++ confirmada por una proteína en orina de 24 horas >1,0 g. Infección activa, fiebre inexplicable ≥38,5 °C en los 7 días anteriores a la primera dosis o recuento basal de glóbulos blancos >15 × 10⁹/L.

Inmunodeficiencia congénita o adquirida (por ejemplo, infección por VIH). Enfermedades sistémicas como insuficiencia cardiopulmonar que impiden la tolerancia a la anestesia general para la nefrectomía parcial o la nefrectomía radical (nota: probablemente un error tipográfico; el texto original menciona "cirugía renal", pero el contexto es el cáncer colorrectal; ¿debería ser "cirugía hepática"?).

Otros factores que, a juicio del investigador, podrían afectar a los resultados del estudio o hacer necesaria la interrupción prematura (por ejemplo, abuso de alcohol/drogas, comorbilidades graves que requieran un tratamiento concurrente [incluidas las enfermedades mentales], alteraciones laboratoriales graves, factores familiares/sociales que afecten a la seguridad/el cumplimiento).