Células CAR T anti-mesotelina TNaive/SCM hYP218 (TNhYP218) en participantes con tumores sólidos que expresan mesotelina, incluidos los mesoteliomas.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para ser elegible para participar en este estudio, un individuo debe cumplir con todos los siguientes criterios. Para este protocolo, el inicio del tratamiento se define como el primer día de la quimioterapia de linfodepleción.

• El participante debe tener mesotelioma irresecable, localmente avanzado o metastásico, o recurrente, y otros tumores sólidos que expresen mesotelina. Para los participantes con mesotelioma, solo serán elegibles aquellos con histología epitelioide o bifásica (con >80% de componente epitelioide). El diagnóstico será confirmado por el Laboratorio de Patología, CCR, NCI.
• El participante debe haber presentado progresión después de al menos una terapia sistémica aprobada por la FDA, considerada como el tratamiento estándar para su tipo de tumor. No hay límite en el número de regímenes de tratamiento previos. Nota: Dada la naturaleza agresiva del cáncer de páncreas, los individuos que cumplan con los demás criterios de inclusión pueden someterse a leucoféresis antes o durante el tratamiento inicial, siempre y cuando cumplan con todos los demás criterios de inclusión. Sin embargo, las células CAR-T TNhYP218 solo se administrarán después de la progresión tras la primera línea de terapia estándar.
• El participante debe tener al menos 1 lesión medible según RECIST versión 1.1.
• El tumor debe tener positividad para MSLN de 2+ a 3+ en ≥ 50% de las células cancerosas mediante inmunohistoquímica en biopsia o tejido de archivo recién recolectado.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

Sistema: Valor de laboratorio

Hematológico

• Hemoglobina: ≥ 9 g/dL (a)
• Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas: ≥ 100.000/mcL

Hepático

• Bilirrubina total: ≤ 2,5 X LSN institucional O bilirrubina directa LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 X LSN
• AST y ALT ≤ 2,5 X LSN institucional (≤ 5 X LSN para participantes con metástasis hepáticas)

Renal

• Creatinina O: ≤ 1,5 X LSN O
• Depuración de creatinina calculada (b) (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG) en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina) ≥ 50 mL/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X LSN

Coagulación

• Relación normalizada internacional (RNI) O tiempo de protrombina (TP): ≤ 1,5 X LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el TP o el aPTT deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 X LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el TP o el aPTT deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámica pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámica oxaloacética sérica); TFG = tasa de filtración glomerular; LSN = límite superior de la normalidad.

1. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos (CGR) en las últimas 2 semanas.

2. La depuración de creatinina (DCR) debe calcularse según el estándar institucional.

• Fracción de eyección cardíaca normal (≥ 45% mediante ecocardiograma) y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo, según lo determinado por un ecocardiograma.
• Saturación de oxígeno en aire ambiente del 90% o más.
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento de tratamientos previos deben resolverse a ≤ grado 2.
• Los participantes con metástasis en el SNC, enfermedad leptomeningea o meningitis carcinomatosa son elegibles si son asintomáticos, han completado su tratamiento para la enfermedad del SNC y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inclusión en el estudio. Los participantes deben tener enfermedad del SNC radiográficamente estable sin edema asociado al menos tres meses antes de la inclusión en el estudio. Además, los participantes deben haber interrumpido el tratamiento con corticosteroides o medicamentos antiepilépticos no profilácticos para estas metástasis al menos cuatro semanas antes de la inclusión en el estudio.
• Los participantes en edad fértil y los participantes que pueden tener hijos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces o abstinencia.
• Los participantes que están amamantando o planean amamantar a un niño deben aceptar interrumpir/posponer la lactancia durante la duración de la terapia del estudio y durante 12 meses después de la administración del producto celular o durante 4 meses a partir del momento en que no se documente evidencia de persistencia/células modificadas genéticamente en la sangre del participante.
• Capacidad del participante para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Un individuo que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

• Terapia sistémica previa, terapia de investigación, radiación y/o cirugía dentro de los 14 días previos a la leucoféresis y 21 días previos a la quimioterapia de linfodepleción.
• Administración previa de anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 u otros agentes que, en opinión del investigador principal, puedan estimular la actividad inmunitaria e interferir con la infusión de células CAR-T dentro de las 8 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Participantes con cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, inmunodeficiencia combinada grave).
• Participantes con enfermedad autoinmune o mediada por el sistema inmunitario activa o antecedentes de enfermedad autoinmune o mediada por el sistema inmunitario, como esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide o vasculitis de vasos pequeños. NOTA: Los participantes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluido el hipotiroidismo tratado con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida o la fludarabina.
• Dosis terapéuticas de terapia sistémica con corticosteroides dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento. Se permiten dosis fisiológicas de esteroides (hasta 5 mg/día de prednisona o equivalente). Se permiten cremas, ungüentos y gotas oftálmicas con corticosteroides.
• Participantes con fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar inflamatoria o evidencia de neumonitis en los estudios de imagen de referencia o antecedentes de estos trastornos.
• El participante tiene cualquier otra neoplasia previa o concurrente con las siguientes excepciones:

• Carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas tratado adecuadamente.
• Carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 12 meses antes del inicio de la terapia del estudio.
• Cáncer de piel no melanoma tratado.
• Melanoma en etapa 0 o 1 completamente resecado al menos 12 meses antes del inicio de la terapia del estudio.
• Cáncer de próstata confinado al órgano y tratado con éxito, sin evidencia de enfermedad progresiva según los niveles de PSA y que no estén en terapia activa.
• Una neoplasia primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 5 años.
• Electrocardiograma que muestra un intervalo QTc > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres (> 80 mseg para participantes con bloqueo de rama). Se puede utilizar la fórmula de Fridericia o la fórmula de Bazett para corregir el intervalo QT.
• El participante tiene una infección activa por VIH, virus de la hepatitis B, VHC o HTLV, según se define a continuación:

• Serología positiva para VIH, HTLV-1 o HTLV-2.
• Infección activa por hepatitis B, demostrada por una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B. Los participantes que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, pero son positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B, deben tener ADN de hepatitis B indetectable y recibir profilaxis contra la reactivación viral.
• Infección activa por hepatitis C, demostrada por una prueba de ARN de hepatitis C. Los participantes que son positivos para el anticuerpo del VHC se analizarán para detectar ARN del VHC mediante cualquier ensayo de PCR o ADN ramificado de transcripción inversa. Si el anticuerpo del VHC es positivo, la elegibilidad se determinará en función de un valor negativo de ARN de detección.
• El participante está embarazada o tiene la intención de quedar embarazada durante el período de anticoncepción requerido para las participantes en edad fértil.
• Participantes que recibieron una vacuna viva o atenuada o una vacuna basada en virus dentro de los 30 días antes del inicio del tratamiento.
• Participantes con antecedentes de trastorno convulsivo, a menos que se deba a lesiones metastásicas ya tratadas.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluya, entre otras, una infección activa, que pueda afectar la seguridad del participante o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.