Un estudio clínico multicéntrico, abierto, de fase IIb para evaluar la eficacia y la seguridad de la inyección de B1962 en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inclusión en este estudio:

1. Participación voluntaria en el estudio y firma del consentimiento informado con fecha;

2. Edad entre 18 y 75 años (inclusive) en el momento de la firma del consentimiento informado;

3. Pacientes con metástasis a distancia o cáncer colorrectal localmente avanzado irresecable que presenten progresión de la enfermedad o toxicidades intolerables después de un tratamiento estándar previo, que debe incluir oxaliplatino, irinotecán y fármacos basados en fluorouracilo en el régimen de tratamiento estándar previo;

4. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citopatológicamente, incluido el adenocarcinoma del apéndice;

5. Disposición para cumplir con las visitas especificadas en el protocolo, el tratamiento del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos y requisitos relacionados con el estudio;

6. Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1;

7. Tiempo de supervivencia esperado de más de 3 meses;

8. Presencia de al menos una lesión medible (fuera del campo de radiación) confirmada por TC o RM que cumpla con los criterios RECIST v1.1;

9. Función orgánica y de la médula ósea adecuada:

Sistema hematológico (sin transfusión, sin uso de G-CSF, sin corrección de medicación dentro de las 2 semanas previas al cribado): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10 9/L, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas: ALT ≤ 5,0 × LSN, AST ≤ 5,0 × LSN; albúmina ≥ 30 g/L; Función renal: creatinina dentro del rango normal, o aclaramiento de creatinina (ACl) ≥ 60 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault); la fórmula de Cockcroft-Gault es: ACl (ml/min) = \[(140-edad) × peso (kg) × F\]/\[creatinina sérica (mg/dl) × 72\] (F = 1 para hombres y 0,85 para mujeres). La proteinuria en orina fue cualitativamente 0, ± o < 0,5 g/24 horas. Todos los pacientes con proteinuria (±) en el análisis de orina deben tener una recolección de orina de 24 horas y demostrar una proteinuria < 0,5 g/24 horas.

Coagulación: tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN o índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN;

10. Los sujetos fértiles aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la firma del CIF y evitar el embarazo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis (sujetos masculinos o femeninos).

• Las mujeres en edad fértil deben no estar amamantando y aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la firma del CIF, y deben practicar la anticoncepción durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis; los resultados del embarazo en sangre (gonadotropina coriónica humana, hCG) deben ser negativos dentro de los 7 días previos a la inclusión;
• Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas aquellas que han sido esterilizadas quirúrgicamente (tras someterse a ooferectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral o histerectomía), o que han tenido la menopausia hace ≥ 12 meses antes del cribado (amenorrea no debida al tratamiento).

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Terapia previa dirigida a PD-(L)1 y VEGF/VEGFR, incluido el uso concomitante de anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 en combinación con fármacos dirigidos a VEGF/VEGFR, o anticuerpos o proteínas de fusión bispecíficas anti-PD-1/VEGF o anti-PD-L1/VEGF, o uso secuencial de anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 y fármacos dirigidos a VEGF/VEGFR;

2. Recibieron el último tratamiento antitumoral sistémico (terapia con agentes biológicos, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, tratamiento antitumoral hormonal dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, tratamiento inmunomodulador no específico (como interleucina, interferón, timosina, talidomida, factor de necrosis tumoral, etc.) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, y recibieron medicina herbal china o medicina patentada china con indicaciones antitumorales dentro de la semana previa a la primera dosis;

3. Recibieron terapia antitumoral sistémica en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;

4. Radioterapia o cirugía dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis y biopsia diagnóstica dentro de los 7 días previos a la primera dosis;

5. Pacientes que han recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas al cribado o que planean recibir vacunas vivas o atenuadas durante el estudio;

6. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de sus componentes, o hipersensibilidad grave previa a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales o anticuerpos bispecíficos;

7. Reacciones adversas de terapias antineoplásicas previas que no se han resuelto al grado ≤ 1 de la NCI-CTCAE v5.0 (excepto alopecia, etc., para las cuales el investigador considera que no existe riesgo para la seguridad);

8. Terapia previa con ≥ grado 1 de proteinuria, o evento hemorrágico previo ≥ grado 2 relacionado con fármacos dirigidos a VEGF/VEGFR, o terapia previa con ≥ grado 3 de hipertensión o ≥ grado 3 de evento adverso relacionado con el sistema inmunitario.

9. Metástasis cerebrales y/o leptomeningeas conocidas;

10. Pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o derrame peritoneal acompañados de síntomas clínicos, o derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que no se pueden controlar mediante el tratamiento de la enfermedad primaria, tratamiento antituberculoso, tratamiento antiinfeccioso, diuréticos o que requieran drenaje repetido una vez cada 3 semanas o con mayor frecuencia;

11. Obstrucción intestinal completa o incompleta o riesgo de obstrucción intestinal informado en los estudios de imagen, presencia de absceso intraabdominal o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);

12. La imagen de cribado mostró un tumor que envolvía vasos vitales u necrosis y cavidad evidentes, y el investigador juzgó que la inclusión en el estudio causaría riesgo de hemorragia, o un tumor que invadía órganos vitales (como el corazón y el pericardio, la tráquea, el esófago) o riesgo de fístula esofágica o fístula esofágica, cáncer colorrectal ulcerado o tumor que infiltra todo el espesor de la pared intestinal, u otras lesiones que involucren el tracto gastrointestinal con hemorragia o fístula gastrointestinal y riesgo de perforación gastrointestinal;

13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo anti-VIH 1/2 positivo) o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, u otras enfermedades inmunodeficientes;

14. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, y ADN-HBV superior al límite superior del valor normal de la unidad de detección; o anticuerpo contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivo y cuantificación de HCV-ARN > el límite superior del valor normal de la unidad de detección; o infección activa por sífilis conocida;

15. Fiebre de origen desconocido > 38,5 °C; o infecciones bacterianas, virales, fúngicas y otras infecciones por patógenos (como micoplasma, parásitos, etc.) que requieren tratamiento sistémico; o infecciones activas no controladas, como tuberculosis;

16. Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, que incluyen, entre otras: arritmia maligna que requiere intervención clínica; o síndrome coronario agudo (infarto de miocardio y angina de pecho) o cirugía de bypass coronario dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; o insuficiencia cardíaca congestiva que cumpla con los criterios de la clase funcional II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%; cumplimiento deficiente del tratamiento estándar para la hipertensión o terapia antihipertensiva; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; enfermedad vascular importante (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere cirugía);

17. Pacientes que sufren trastornos de la coagulación, trastornos hemorrágicos u otros riesgos de hemorragia juzgados por el investigador, como heridas cutáneas, sitios quirúrgicos, sitios de heridas, úlceras mucosas graves, fracturas, fístulas intestinales sin curación completa o úlceras gástricas o duodenales activas, hemorragia gastrointestinal, várices esofágicas y gástricas, perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

18. Hemorragia pulmonar/hemoptisis (volumen diario de hemorragia/hemoptisis ≥ 2,5 ml) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;

19. Trombosis arterial o venosa, o accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio;

20. Terapia anticoagulante o trombolítica inestable dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco del estudio;

21. Tratamiento crónico con aspirina (> 325 mg/día) o antiinflamatorios no esteroideos que se sabe que inhiben la función plaquetaria, o tienopiridinas como ticlopidina, clopidogrel o inhibidores de la fosfodiesterasa como dipiridamol, cilostazol dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco del estudio;

22. Diabetes mellitus y enfermedades de la tiroides no controladas de forma estable mediante terapia farmacológica, como hipertiroidismo;

23. Fibrosis pulmonar idiopática o neumonía idiopática actual o pasada; enfermedad pulmonar aguda actual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía, fibrosis pulmonar, etc.; disnea grave, insuficiencia pulmonar o inhalación continua de oxígeno por cualquier motivo;

24. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieren tratamiento sistémico dentro de los 2 años previos al cribado, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis o glomerulonefritis;

25. Terapia con corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente de la misma clase) o terapia sistémica con otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio;

Excepciones:

1. Terapia con corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima;

2. Profilaxis con corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) (por ejemplo, alergia a los agentes de contraste) o tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad retardada causada por alérgenos de contacto); 26. Trasplante previo de órganos o células madre hematopoyéticas; 27. Antecedentes de otros tumores dentro de los 5 años previos al cribado, excepto carcinoma basocelular cutáneo curado, carcinoma de células escamosas cutáneo, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma papilar de tiroides, que se hayan sometido a cirugía radical exitosa; 28. Antecedentes de abuso de sustancias o trastornos mentales; Otras enfermedades sistémicas graves o anomalías de laboratorio o problemas de cumplimiento u otras razones consideradas inadecuadas para este estudio por el investigador.