«Estudio de inmunoterapia con timalfasina y régimen triple en cáncer colorrectal avanzado MSS/pMMR»

Criterios de inclusión:

• Capacidad para firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) y comprender y cumplir con los requisitos de este estudio. Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años. Adenocarcinoma colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente. Los resultados de las pruebas de expresión de proteínas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) o de inestabilidad de microsatélites (MSI) deben indicar pMMR/MSS. Puntuación ECOG de 0 o 1. Al menos una lesión medible según iRECIST. Se espera una supervivencia de ≥ 3 meses. Progresión de la enfermedad o intolerancia tras al menos una terapia sistémica estándar de segunda línea.

Función orgánica y parámetros hematológicos normales (dentro de los 14 días previos a la aleatorización):

Los análisis de hematología deben cumplir los siguientes criterios:

GB ≥ 2,0 × 10^9/L; Neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L; Hb ≥ 90 g/L (9,0 g/dL); Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L.

Los análisis de bioquímica deben cumplir los siguientes criterios:

Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN); Sin metástasis hepáticas, ALT o AST ≤ 3,0 LSN; con metástasis hepáticas, ALT o AST ≤ 5 LSN; Nivel de albúmina sérica ≥ 30 g/L; Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN, con una depuración de creatinina endógena (DCE) > 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault). Para mujeres: DCE = ((140 - edad) × peso (kg) × 0,85) / (72 × creatinina (mg/dL)). Para hombres: DCE = ((140 - edad) × peso (kg) × 1,00) / (72 × creatinina (mg/dL)). Proteínas en orina < 2+; si las proteínas en orina ≥ 2+, las proteínas en orina de 24 horas deben ser < 1 g. Tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial activada y razón normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN. Capacidad para tragar y absorber medicamentos orales. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. En el caso de los hombres, deben estar esterilizados quirúrgicamente o aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

• 1. Tratamiento previo con regorafenib, inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4, o cualquier forma de inmunoterapia; 2. Tratamiento con fármacos o tecnología médica relacionados que afecten a la inmunidad en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio (incluyendo, entre otros: timopentina, interferón, vacunas contra el cáncer, terapia CAR-T, etc.); 3. Recepción de cualquier fármaco del estudio, radioterapia o cirugía mayor en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio; 4. Recepción de cualquier tratamiento antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, etc.) en las 3 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio; 5. Presencia de metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC que requieran terapia local dirigida al SNC (como radioterapia o cirugía). Se excluyen aquellos que hayan recibido tratamiento previo y que estén estables durante ≥ 2 meses y que hayan interrumpido el tratamiento sistémico durante más de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; 6. Alergia o intolerancia conocida a alguno de los fármacos del estudio o a sus componentes; 7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 8. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años (excluyendo el carcinoma in situ o el cáncer de piel basocelular o de células escamosas; los sujetos con otros tumores malignos que hayan sido curados hace al menos 5 años son elegibles); 9. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la NYHA), arritmias sintomáticas o no controladas; 10. Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del mejor tratamiento médico; 11. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio; 12. Eventos trombóticos o hemorrágicos graves en los 6 meses previos a la aleatorización (incluyendo hemoptisis, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, hemorragia del sistema nervioso central (SNC), epistaxis o hemorragia vaginal graves, infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o enfermedad coronaria no controlada). O que requieran terapia anticoagulante oral de por vida; 13. Presencia de enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechosas; 14. Recepción de agentes inmunosupresores en los 4 semanas previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo los glucocorticoides tópicos o las dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos administrados por vía nasal, inhalación u otras vías (es decir, no más de 10 mg de prednisona al día o dosis equivalente de otros glucocorticoides); 15. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento sistémico con esteroides crónicos (a una dosis superior a 10 mg de equivalente de prednisona al día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora; 16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial; 17. Tuberculosis activa que requiera tratamiento antituberculoso o tratamiento para la tuberculosis en el año previo a la primera dosis del fármaco del estudio; 18. Hepatitis B o hepatitis C aguda o crónica; 19. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sífilis; 20. Otras infecciones activas o graves que requieran tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico en los 4 semanas previos a la primera dosis del fármaco del estudio; 21. Toxicidad clínica no resuelta ≥ grado 2 (NCI-CTCAE, v5.0) debido a un tratamiento antitumoral previo, excluyendo la alopecia o las alteraciones de laboratorio no clínicamente significativas; 22. Obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, absceso abdominal, diarrea crónica o enfermedad fistulosa en los 6 meses previos a la inclusión; 23. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorenal o cirrosis de clase B o más grave de Child-Pugh; 24. Vacunación con vacunas vivas en los 30 días previos al inicio previsto del fármaco del estudio (se permiten las vacunas contra la gripe estacional sin virus vivos); 25. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas; 26. Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o alteraciones de laboratorio que, según el criterio del investigador, harían que el uso del fármaco del estudio fuera desfavorable o que afectaran a la interpretación de los eventos adversos, o que, según el criterio del investigador, darían lugar a una falta de cumplimiento adecuada durante el período del estudio.