Ensayo clínico de atezolizumab, bevacizumab y tiragolumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con estabilidad microsatelital.

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para firmar el formulario de consentimiento informado.

2. Disposición y capacidad manifiesta para cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante toda su duración.

3. ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.

4. Adenocarcinoma colorrectal metastásico no resecable confirmado mediante biopsia.

5. Enfermedad medible (enfermedad que puede visualizarse y medirse en las exploraciones de imagen), según lo evalúe el investigador según RECIST v1.1.

6. Si pertenece al Cohorte A, (1) el paciente debe manifestar su disposición a someterse a biopsias pretratamiento y durante el tratamiento, y (2) la enfermedad del paciente debe ser susceptible de biopsia.

7. Estado funcional según la escala ECOG del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-2.

8. Estado de microsatélite estable y/o reparación de errores de emparejamiento (MMR) competente, documentado.

9. Pruebas documentadas para determinar el estado de mutación de KRAS, NRAS y BRAF.

10. Progresión o intolerancia al tratamiento previo para el CRC metastásico no resecable, que incluya al menos (1) quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, Y (2) terapia con inhibidor de EGFR para pacientes con enfermedad de lado izquierdo y KRAS/NRAS/BRAF de tipo salvaje.

11. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los resultados de laboratorio obtenidos en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,2 × 10\^9/L
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 10\^9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10\^9/L, sin transfusión en la semana anterior.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL; se puede transfundir a los pacientes para cumplir con este criterio.
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida pueden tener una bilirrubina ≤ 3,0 × LSN.
• Aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN con las siguientes excepciones:

• Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, AST y/o ALT ≤ 5 × LSN.
• Para pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas, ALP ≤ 5 × LSN.
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Depuración de creatinina ≥ 45 mL/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o medida mediante una recolección de orina de 24 horas.
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica, el índice normalizado internacional (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.

12. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben seguir un régimen estable, con un INR y un aPTT dentro del rango terapéutico previsto para el uso del anticoagulante.

13. Prueba de VIH negativa en la exploración inicial, o, para aquellos con antecedentes conocidos de VIH, control documentado de la infección con terapia antirretroviral con evidencia de carga viral indetectable y un recuento de CD4 de > 500 células/microL durante al menos 6 meses antes de la inclusión.

14. Prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en la exploración inicial.

15. Prueba de anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb) positiva en la exploración inicial, o prueba de HBsAb negativa en la exploración inicial acompañada de cualquiera de las siguientes:

• Anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total negativo.
• Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) cuantitativo < 500 UI/mL.

16. Prueba de anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la exploración inicial, o prueba de anticuerpo del VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la exploración inicial.

17. Para mujeres en edad fértil (WOCBP): acuerdo de abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar anticonceptivos.

18. Para hombres: acuerdo de abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un preservativo, y acuerdo de no donar esperma.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad o condición que pueda interferir con la capacidad del paciente para comprender, seguir y/o cumplir con los procedimientos del estudio.

2. Inestabilidad de microsatélites alta o estado de reparación de errores de emparejamiento deficiente conocido, o estado desconocido tanto para MSI como para MMR.

3. Pruebas previas que documenten una mutación BRAF V600E, o resultados de pruebas desconocidos para KRAS, NRAS y BRAF.

4. Se permitirá un número limitado de pacientes con metástasis hepáticas activas en este ensayo. Aquellos con antecedentes de metástasis hepáticas tratadas definitivamente, con un tratamiento que se realizó al menos 6 meses antes de la inclusión y sin evidencia de enfermedad metastásica en el hígado en las exploraciones de imagen posteriores, pueden ser elegibles para inscribirse como pacientes sin enfermedad hepática activa.

5. Metástasis del sistema nervioso central sintomáticas, no tratadas o en progresión activa conocidas. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan criterios adicionales.

6. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea o meningitis carcinomatosa.

7. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación.

8. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren medicación para el dolor deben seguir un régimen estable al inicio del estudio.

9. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes.

10. Antecedentes de malignidad distinta del cáncer colorrectal dentro de los 3 años previos a la exploración inicial, con la excepción de las malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel, el cáncer de próstata localizado o el carcinoma ductal in situ, adecuadamente tratados.

11. Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento con corticosteroides, fármacos modificadores de la enfermedad y/o terapia inmunosupresora, o inmunodeficiencia, que incluya, entre otras, la miastenia gravis, la miositis, la hepatitis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Sjögren, el síndrome de Guillain-Barré o la esclerosis múltiple, con las excepciones que se indican a continuación:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que están tomando hormona de reemplazo tiroidea son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están tomando un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas son elegibles para el estudio, siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

• La erupción debe cubrir < el 10% de la superficie corporal.
• La enfermedad debe estar bien controlada al inicio y requerir solo corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No ha habido ningún episodio de exacerbaciones agudas de la enfermedad subyacente que requieran radiación con psoralenos más luz ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides orales de alta potencia en los últimos 12 meses.

12. Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos previo.

13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de la exploración inicial.

14. Antecedentes conocidos de tuberculosis y/o tuberculosis activa.

15. Inflamación intestinal activa en las exploraciones de imagen en el momento de la inclusión.

16. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal.

17. Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral o nutrición enteral de forma rutinaria.

18. Evidencia de aire libre en el abdomen que no se explique por paracentesis o un procedimiento quirúrgico reciente.

19. Antecedentes o evidencia de disfunción cardiovascular clínicamente significativa, que incluya lo siguiente:

• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Insuficiencia cardíaca con síntomas de la clase II o superior de la New York Heart Association en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Arritmia inestable.
• Enfermedad coronaria sintomática o angina inestable.

20. Hipertensión no controlada. Se permite la terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.

21. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

22. Proteinuria de grado ≥ 2, según lo demuestre ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina y ≥ 1,0 g de proteína en una recolección de orina de 24 horas.

• Todos los pacientes con ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina en la exploración inicial deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para determinar la cantidad de proteína. Los pacientes con < 2+ de proteína en el análisis de orina son elegibles para el estudio y no requieren una recolección de orina de 24 horas.

23. Enfermedad vascular significativa en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

24. Antecedentes de tromboembolismo venoso de grado 4.

25. Antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2, u otro sangrado grave o riesgo de sangrado, en el mes previo a la exploración inicial.

26. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de sangrado.

27. Cirugía mayor o lesión traumática significativa en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesidad de una cirugía mayor durante el estudio.

• Las biopsias relacionadas con el estudio no se consideran cirugías mayores en este estudio.

28. Procedimientos quirúrgicos menores, incluida la colocación de un dispositivo de acceso vascular, en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Las biopsias relacionadas con el estudio NO se consideran procedimientos quirúrgicos según los criterios de exclusión. Las biopsias pretratamiento deben realizarse al menos 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben haberse recuperado suficientemente de cualquier cirugía previa, incluida una cicatrización adecuada de la herida.

29. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.

30. Infección grave en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluya, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar a la seguridad del paciente.

31. Prueba de antígeno de la cápside del virus de Epstein-Barr (VEB) positiva en la exploración inicial. Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB según lo indique clínicamente para detectar una infección aguda o una infección crónica activa sospechosa. Los pacientes con una prueba de PCR del VEB positiva están excluidos.

32. Uso actual o reciente (< 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día), o uso reciente (< 21 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de agentes trombolíticos terapéuticos.

33. Inicio reciente (< 21 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas. El uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas está permitido siempre que se cumplan los siguientes criterios:

• El INR y/o el aPTT se encuentran dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución que realiza la inclusión).
• El paciente ha estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 21 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• No hay evidencia de tromboembolismo nuevo o que empeore en los 21 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente no tiene antecedentes de hemorragia grave o riesgo de sangrado.
• El paciente no tiene una diátesis hemorrágica persistente o una condición anatómica o patológica que aumente significativamente el riesgo de hemorragia.

34. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. * Los pacientes que reciban antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

35. Tratamiento con una vacuna atenuada viva en los 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.

36. Tratamiento actual con terapia antiviral para la hepatitis B.

37. Tratamiento con cualquier terapia sistémica antineoplásica en los 21 días anteriores o 5 vidas medias del inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más corto.

38. Tratamiento con una terapia experimental en los 42 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

39. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias experimentales de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluidos agentes anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-TIGIT.

40. Radioterapia previa en los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio, y/o persistencia de efectos adversos relacionados con la radioterapia. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación antes del inicio del tratamiento del estudio. La radioterapia paliativa (siempre que no implique lesiones diana) está permitida en el estudio.

41. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos, incluidos, entre otros, interferón e IL-2, en los 4 semanas anteriores o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) al inicio del tratamiento del estudio.

42. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-α [TNF-α]) en los 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes que hayan recibido medicación inmunosupresora sistémica aguda a baja dosis o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
• Los pacientes que hayan recibido mineralocorticoides, corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides a baja dosis para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Pacientes que requieran el uso crónico de ≥ 10 mg de prednisona al día o equivalente.

43. Necesidad de tratamiento con cualquier producto farmacéutico que contraindique el uso de alguno de los tratamientos del estudio, que pueda interferir con el tratamiento planificado, afectar al cumplimiento del paciente o poner al paciente en mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

44. Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

45. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab, bevacizumab o tiragolumab.

46. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada.

47. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco experimental, que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo por el tratamiento.