Sintilimab en combinación con cetuximab y quimioterapia como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal avanzado con RAS/BRAF de tipo salvaje.

Criterios de inclusión:

1. Firmar un consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.

2. Edad entre 18 y 75 años.

3. Sin restricciones de género.

4. Cáncer colorrectal metastásico inoperable o recurrente confirmado histológica o citológicamente (AJCC, 8ª edición, estadio IV).

5. No haber recibido tratamiento antitumoral sistémico previo, o haber transcurrido al menos 6 meses desde la finalización de la terapia adyuvante.

6. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 para tumores sólidos.

7. El tejido tumoral debe presentar mutaciones RAS y BRAF de tipo salvaje (wild-type).

8. El tejido tumoral debe presentar PD-L1 CPS ≥1, TPS ≥1% o CD8+ TILs ≥2%.

9. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.

10. Tiempo de supervivencia previsto >3 meses.

11. Se requiere una función orgánica y compensación de la médula ósea suficientes, y los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, siempre y cuando no se haya utilizado factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.

2. Recuento de plaquetas ≥ 90 x 10^9/L, siempre y cuando no se haya recibido una transfusión de sangre en los últimos 14 días.

3. Hemoglobina > 9 g/dL, siempre y cuando no se haya utilizado una transfusión de sangre o agentes estimulantes de la eritropoyesis en los últimos 14 días.

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × Límite Superior de la Normalidad (LSN); o bilirrubina total > LSN, pero bilirrubina directa ≤ LSN.

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (se permite que los pacientes con metástasis hepáticas tengan ALT o AST ≤ LSN).

6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.

7. Función de coagulación normal, definida como Relación Normalizada Internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.

8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal está fuera del rango normal, también se pueden incluir sujetos con niveles normales de T3 total (o T3 libre) y T4 libre.

9. Niveles normales de enzimas cardíacas (los sujetos con anomalías de laboratorio aisladas que el investigador determine que no tienen importancia clínica pueden seguir siendo elegibles para la inclusión). (Opcional)

12. Para las mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio (ciclo 1, día 1), y el resultado debe ser negativo. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres que no están en edad fértil se definen como aquellas que han pasado al menos 1 año de la menopausia o se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía.

13. Si existe riesgo de embarazo, todos los sujetos (hombres y mujeres) deben utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fallo inferior al 1% durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (o durante 180 días después de la última dosis de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

1. Haber recibido previamente quimioterapia, cetuximab u otras terapias dirigidas anti-EGFR.

2. Haber recibido previamente alguna de las siguientes terapias: fármacos anti-PD-L1, anti-PD-L2 o fármacos que se dirijan a otros receptores de células T estimulantes o co-inhibitorios (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137) (ajustable).

3. Condiciones sintomáticas o de alto riesgo, como obstrucción, hemorragia, perforación, neumonía (incluida la neumonía no infecciosa tratada con corticosteroides o tratamiento continuo para la neumonía).

4. Diagnóstico de otras enfermedades malignas distintas del cáncer colorrectal dentro de los 5 años previos a la primera dosis (excluyendo el carcinoma de células basales curado quirúrgicamente, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ resecado quirúrgicamente).

5. Participar actualmente en un ensayo clínico interventional o haber recibido otros fármacos o dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

6. Haber recibido medicina tradicional china con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores (incluidos la timosina, los interferones, las interleucinas, excluyendo el uso local para la derrame pleural) como terapia sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

7. Haber presentado una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Las terapias de reemplazo (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos.

8. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo corticosteroides nasales, inhalados o en otras formas de administración localizada) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente).

9. Haber recibido una transfusión de sangre dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento.

10. Derrame pleural o peritoneal clínicamente no controlado (los pacientes que no requieran drenaje o que presenten un derrame estable durante 3 días después de suspender el drenaje pueden ser incluidos).

11. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos (excepto trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

12. Alergia conocida al fármaco del estudio, sindilizumab, quimioterapia, ingredientes activos de fármacos dirigidos o excipientes.

13. Presencia de múltiples factores que afectan a la absorción de fármacos orales (por ejemplo, dificultad para tragar, resección gastrointestinal, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.).

14. No haberse recuperado por completo de la toxicidad y/o complicaciones causadas por intervenciones previas antes de iniciar el tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o volver a la línea de base, excluyendo la fatiga o la alopecia).

15. Antecedentes conocidos de infección por VIH (es decir, VIH 1/2 positivo).

16. Infección activa por hepatitis B no tratada (definida como HBsAg positivo con recuentos de ADN-VHB detectables superiores al límite superior normal en el laboratorio de pruebas del centro de investigación). Nota: Los pacientes con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios también pueden ser incluidos:

1. Carga viral de VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera dosis; el participante debe recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de quimioterapia del estudio para prevenir la reactivación viral.

2. Para los participantes que son anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), y tienen una carga viral de VHB negativa, no se requiere un tratamiento anti-VHB profiláctico, pero es necesaria una estrecha vigilancia de la reactivación viral.

17. Infección activa por VHC (anticuerpo contra el VHC positivo y nivel de ARN del VHC por encima del límite de detección).

18. Vacunación con vacunas vivas dentro de los 30 días previos a la primera dosis (ciclo 1, día 1); Nota: Se permite una vacuna antigripal inactivada dentro de los 30 días previos a la primera dosis. Sin embargo, no se permiten las vacunas antigripales vivas atenuadas intranasales.

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

20. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

1. Anormalidades significativas y sintomáticas en el ritmo, la conducción o la morfología en el electrocardiograma en reposo que son difíciles de controlar, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmias ventriculares o fibrilación auricular;

2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca crónica con clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2.

3. Antecedentes de trombosis arterial, embolia o isquemia en los 6 meses previos a la inclusión, como infarto de miocardio, angina inestable, accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios (AIT), etc.;

4. Presión arterial mal controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg);

5. Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides dentro del año previo a la primera dosis, o que actualmente presenta enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;

6. Tuberculosis pulmonar activa;

7. Presencia de infecciones activas o no controladas que requieran tratamiento sistémico;

8. Presencia de diverticulitis activa, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal;

9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;

10. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (GAA) > 10 mmol/L);

11. Análisis de orina que muestre proteinuria ≥ ++, y confirmación de la cuantificación de proteinuria en 24 horas > 1,0 g;

12. Presencia de trastornos psiquiátricos que impidan que el paciente coopere con el tratamiento;

21. Antecedentes o evidencia de enfermedades que puedan interferir con los resultados del ensayo, impedir la participación completa del sujeto en el estudio, valores anormales en el tratamiento o en las pruebas de laboratorio, o cualquier otra situación que el investigador considere inadecuada para la inclusión, incluidos los riesgos potenciales considerados por el investigador que harían que el participante no fuera adecuado para este estudio.