FOLFOXIRI más bevacizumab, con o sin atezolizumab, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico pMMR e IC-Alto.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal;
• Cáncer colorrectal metastásico inicialmente irresecable, que no haya sido tratado previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica;
• Estado de reparación del desajuste deficiente (pMMR) en el tejido tumoral (primario o metastásico), según lo determinado por un ensayo de laboratorio local certificado por CLIA o de manera similar;
• Estado de inmunopuntuación IC-alto en el tejido tumoral (primario o metastásico), según lo determinado por un laboratorio central definido por el patrocinador (HEGP, AP-HP, INSERM, Francia).
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST (versión 1.1);
• Disponibilidad de una muestra tumoral adecuada (primaria o metastásica);
• Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años de edad;
• ECOG PS ≤ 2 si tiene menos de 71 años, ECOG PS = 0 si tiene entre 71 y 75 años;
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
• Se permite la quimioterapia adyuvante previa, siempre que se haya realizado con monoterapia con fluoropirimidina y hayan transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la primera recurrencia;
• Neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L, Hb >9 g/dL;
• Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior normal (LSN) de los valores normales y AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) <2,5 x LSN (o <5 x LSN en caso de metástasis hepáticas); fosfatasa alcalina <2,5 x LSN (o <5 x LSN en caso de metástasis hepáticas);
• Depuración de creatinina ≥50 mL/min o creatinina sérica ≤1,5 x LSN;
• INR o aPTT ≤1,5 x LSN. Esto solo se aplica a los pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica;
• Análisis de orina en tira reactiva para proteinuria <2+. Los pacientes en los que se detecte una proteinuria de 2+ en el análisis de orina en tira reactiva en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤1 g de proteína/24 h;
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en sangre en la visita inicial. Para este ensayo, se define a las mujeres en edad fértil como todas las mujeres a partir de la menarquia y hasta que se vuelvan posmenopáusicas, a menos que estén permanentemente esterilizadas. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no estén utilizando anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente;
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y los sujetos femeninos en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo aprobado por el investigador (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral) y según lo indicado en la "Sección 6.5 - Anticoncepción", a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de bevacizumab y fluorouracilo y dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en sangre en la visita inicial (es decir, realizada un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento);
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo;
• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas anteriores al estudio;
• Quimioterapia adyuvante previa con oxaliplatino;
• Tratamiento previo con bevacizumab;
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA4, anti-PD-1 o anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1 o agentes que actúen sobre las vías de señalización;
• Deficiencia completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) (homocigoto de los siguientes polimorfismos de DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal o tumores cerebrales primarios;
• Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, a menos que esté adecuadamente tratada;
• Antecedentes de hemoptisis ≥ grado 2 según los criterios NCIC-CTG dentro de un mes anterior al cribado;
• Metástasis del SNC activas o no tratadas;
• Neuropatía periférica sintomática > grado 2 según los criterios NCIC-CTG;
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza;
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía;
• Hipertensión no controlada (PAS >150 mmHg y/o PAD >100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio), infarto de miocardio (dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiera medicación);
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses de la inclusión en el estudio;
• Infección activa que requiera antibióticos en el momento del inicio del tratamiento del estudio;
• Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ grado 4 de la NCI CTCAE;
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o sangrado gastrointestinal activo dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio;
• Tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) con anticoagulantes a dosis completas con fines terapéuticos.
• Tratamiento crónico y diario con aspirina de alta dosis (>325 mg/día);
• Tratamiento con cualquier fármaco experimental dentro de los 30 días anteriores a la inclusión o 2 vidas medias del agente experimental (lo que sea más largo);
• Otras neoplasias coexistentes o neoplasias diagnosticadas en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular y de células escamosas localizado o del cáncer de cuello uterino in situ;
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio;
• Biopsia de médula u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin resultado en la línea de base. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para que se considere que no tienen potencial reproductivo. Los hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos (método anticonceptivo de barrera u anticoncepción oral) durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, fluorouracilo y dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab;
• Antecedentes de enfermedad autoinmune;
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptógena) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado;
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positiva antes de la aleatorización) o hepatitis C;
• Tuberculosis activa;
• Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo;
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona);
• Hipersensibilidad o alergia conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab;
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de que se requiera dicha vacuna atenuada viva durante el estudio;
• Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio;
• Si se está recibiendo un inhibidor de RANKL (por ejemplo, denosumab), no está dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo, como (pero no limitado a) bisfosfonatos, mientras se recibe atezolizumab.