Un estudio clínico multicéntrico, abierto, de fase IIa para evaluar la eficacia y la seguridad de la inyección de B1962 en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inclusión en este estudio:

1. Participación voluntaria en el estudio y firma del consentimiento informado con fecha;

2. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado;

3. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados histológica o citológicamente que hayan fallado o no hayan respondido a la terapia estándar de primera línea, o que no puedan tolerar la terapia estándar, o que no tengan un régimen de tratamiento eficaz estándar, o que rechacen la terapia estándar; y no más de 4 líneas de terapia antitumoral sistémica previa. Los grupos específicos de tipos de tumores fueron los siguientes:

• Cáncer de ovario epitelial recurrente resistente al platino (incluido el cáncer primario de peritoneo y/o trompa de Falopio): malignidad epitelial de ovario, malignidad epitelial de trompa de Falopio, cáncer primario de peritoneo, confirmados patológicamente; y diagnosticados como resistentes al platino (la duración de la respuesta a la terapia basada en platino es de 6 meses después de la última dosis de terapia basada en platino).

• Cáncer de mama triple negativo: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado patológicamente con ER, RP y HER-2 negativos. La negatividad de ER y RP se definió como: IHC ER < 1 %, IHC RP < 1 %. La negatividad de HER-2 se define como IHC HER-2 (-) o (1 +), y se debe realizar FISH y el resultado debe ser negativo para HER-2 (2 +).
• Cáncer cervical: cáncer cervical localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado patológicamente.

• Cáncer de pulmón de células pequeñas: cáncer de pulmón de células pequeñas localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado histológica o citológicamente.

⑤ Cáncer del tracto biliar: cáncer del tracto biliar localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado patológicamente, incluido el cáncer de vesícula biliar y el colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático.

⑥ Carcinoma hepatocelular: carcinoma hepatocelular confirmado patológicamente (excluyendo el carcinoma hepatocelular mixto); estadio C de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), no apto para cirugía radical y/o tratamiento local o estadio B sin progresión radical después de la cirugía y/o el tratamiento local; función hepática Child-Pugh A; para pacientes con várices esofagogástricas, si la gastroscopia o la imagen, el ultrasonido y otros exámenes sugieren várices graves (G3) o un signo rojo positivo, lo que indica un alto riesgo de hemorragia venosa, no se les permitirá participar en este estudio.

⑦ Cáncer colorrectal: cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado patológicamente.

⑧ Cáncer de pulmón no escamoso de células no pequeñas: cáncer de pulmón no escamoso de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado patológicamente que no puede contener un componente de cáncer de pulmón de células pequeñas.

4. Disposición para cumplir con las visitas especificadas en el protocolo, el tratamiento del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos y requisitos relacionados con el estudio;

5. Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1;

6. Tiempo de supervivencia esperado de más de 3 meses;

7. Presencia de al menos una lesión medible (no en el campo de la radioterapia) confirmada por TC o RM que cumpla con los criterios RECIST v1.1;

8. Función orgánica y de la médula ósea adecuada:

Sistema hematológico (sin transfusión, sin uso de G-CSF, sin medicación para la corrección en las 2 semanas previas al cribado): recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × ULN; para pacientes con metástasis hepáticas: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN;

Función renal:

i. Creatinina ≤ 1,5 × ULN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault \*);

\* La fórmula es: Ccr (ml/min) = \[(140-edad) × peso kg × F\]/\[creatinina sérica (mg/dl) × 72\] (F = 1 para hombres y 0,85 para mujeres) ii. Proteínas en orina < 2 + (es decir, 0, ± o 1 +) o proteinuria ≤ 1 g/24 horas. Nota: Todos los pacientes con ≥ 2 + de proteínas en orina en el análisis de orina deben tener una recolección de orina de 24 horas y se debe confirmar una proteinuria ≤ 1 g/24 horas. Coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN o índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

9. Para pacientes mujeres:

Mujeres en edad fértil que no estén amamantando, que acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la firma del ICF y que utilicen este método anticonceptivo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis; los resultados del embarazo en sangre (gonadotropina coriónica humana, hCG) deben ser negativos en los 7 días previos a la inclusión; mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas aquellas que han sido esterilizadas quirúrgicamente (que se han sometido a ooferectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral o histerectomía), o que han tenido la menopausia ≥ 12 meses antes del cribado (amenorrea no debida al tratamiento).

10. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de la firma del ICF y durante la duración del estudio y durante 3 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio: 1. Uso previo de anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 u otros agentes antineoplásicos que contengan el blanco PD-(L)1;

2. Pacientes que hayan utilizado previamente inhibidores macromoleculares de VEGF/VEGFR, como bevacizumab, ramucirumab;

3. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de sus componentes, o hipersensibilidad grave previa a preparaciones proteicas/anticuerpos monoclonales o anticuerpos biespecíficos;

4. Las pacientes deben estar embarazadas o en período de lactancia;

5. Cirugía mayor realizada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o cirugía mayor programada durante el período del estudio; para cáncer hepático primario o metastásico: tratamiento local del hígado (como quimioembolización transarterial, embolización transcatéter, infusión hepática arterial, radioterapia, radioembolización o ablación por radiofrecuencia, etc.) realizado dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;

6. Reacciones adversas de terapias antineoplásicas previas que no se hayan resuelto hasta el grado ≤ 1 según la escala NCI-CTCAE v5.0 (excepto alopecia y otras para las cuales el investigador considere que no existe riesgo para la seguridad);

7. Pacientes con síntomas clínicos de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o pacientes con otras evidencias de metástasis cerebrales o de la médula espinal no controladas (excepto síntomas estables y estudios de imagen que muestren enfermedad estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis);

8. Pacientes con síntomas clínicos o derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje repetido;

9. La imagen de cribado mostró un tumor que encasilla vasos sanguíneos vitales o necrosis y cavidad evidentes, y el investigador consideró que la inclusión en el estudio causaría riesgo de hemorragia; según la clasificación anatómica de la ubicación del tumor, diagnóstico de cáncer de pulmón central o tumor que involucra el hilio con riesgo de hemorragia.

10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1/2 anticuerpo positivo) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida;

11. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, y ADN-HBV superior al límite superior del valor normal de la unidad de detección; o anticuerpo de la hepatitis C (HCV-Ab) positivo y cuantificación de HCV-RNA > el límite superior del valor normal de la unidad de detección; o infección activa conocida por sífilis;

12. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas no controladas y otras infecciones por patógenos (como micoplasma, parásitos, etc.) que requieran tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;

13. Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, incluyendo, entre otras: arritmia maligna que requiera intervención clínica; o síndrome coronario agudo (infarto de miocardio y angina de pecho) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; o insuficiencia cardíaca congestiva que cumpla con los criterios de la clase funcional II o superior de la Asociación Americana del Corazón (NYHA); o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%; hipertensión mal controlada con tratamiento estándar o mala adherencia a la terapia antihipertensiva; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; y enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera cirugía);

14. Pacientes con trastornos de la coagulación, trastornos hemorrágicos u otras afecciones que, a juicio del investigador, representen un riesgo de hemorragia, como heridas cutáneas, sitios quirúrgicos, sitios de heridas, úlceras mucosas graves o fracturas que no se hayan curado por completo, o úlceras gastroduodenales activas, hemorragia gastrointestinal, obstrucción intestinal, colitis ulcerosa, várices esofagogástricas, perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

15. Hemorragia pulmonar/hemoptisis (volumen de sangrado/hemoptisis diario ≥ 2,5 ml) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;

16. Biopsia u otra cirugía menor realizada dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular;

17. Trombosis arterial o venosa, o accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio;

18. Terapia anticoagulante o trombolítica inestable dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco del estudio;

19. Tratamiento crónico con aspirina (> 325 mg/día) o antiinflamatorios no esteroideos conocidos por inhibir la función plaquetaria, o tienopiridinas como ticlopidina, clopidogrel, o inhibidores de la fosfodiesterasa como dipiridamol, cilostazol dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco del estudio;

20. Diabetes mellitus no controlada de forma estable con terapia farmacológica; enfermedades de la tiroides no controladas de forma estable con terapia farmacológica, como hipertiroidismo;

21. Fibrosis pulmonar idiopática o neumonía idiopática actual o previa; enfermedad pulmonar aguda actual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía (excepto neumonía intersticial local inducida por radioterapia), fibrosis pulmonar, etc.; disnea grave, insuficiencia pulmonar o inhalación continua de oxígeno por cualquier motivo;

22. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento sistémico dentro de los 2 años previos al cribado, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis o glomerulonefritis; Excepciones: hipotiroidismo controlado únicamente con terapia de reemplazo hormonal, afecciones dermatológicas que no requieran terapia sistémica (por ejemplo, vitíligo, psoriasis), enfermedad celíaca controlada;

23. Terapia con corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente de la misma clase) o terapia sistémica con otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio; Las excepciones incluyen el tratamiento con corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima, o el uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides (por ejemplo, alergia a los agentes de contraste), o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad retardada causada por alérgenos de contacto);

24. Recibió la última terapia antitumoral sistémica (terapia con agentes biológicos, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, quimioterapia o terapia antitumoral hormonal dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, recibió terapia inmunomoduladora no específica (como interleucina, interferón, timosina, ciclofosfamida, metotrexato, talidomida, factor de necrosis tumoral, etc.) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, y recibió medicina herbal china o medicina patentada china con indicaciones antitumorales dentro de la semana previa a la primera dosis;

25. Trasplante previo de órganos o de células madre hematopoyéticas;

26. Antecedentes de otros tumores dentro de los 5 años previos al cribado, excepto carcinoma basocelular cutáneo curado, carcinoma de células escamosas cutáneo, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma papilar de tiroides, que se hayan sometido a cirugía radical exitosa;

27. Ha recibido vacunas atenuadas dentro de las 4 semanas previas al cribado o planea recibir vacunas atenuadas durante el estudio;

28. Pacientes que hayan participado en un estudio clínico y hayan recibido el fármaco del estudio dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;

29. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de los 12 meses previos a la primera dosis;

30. Trastorno psiquiátrico conocido que pueda afectar al cumplimiento del estudio;

31. Otras enfermedades sistémicas graves o anomalías de laboratorio u otras razones consideradas inadecuadas para este estudio por el investigador.