Un estudio multicéntrico de fase 1b/2 con adagrasib, cetuximab y cemiplimab para el cáncer colorrectal metastásico que presenta mutaciones KRAS G12C.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal avanzado/metastásico con mutación KRASG12C y con al menos una línea de tratamiento previa.
• Confirmación del estado de mutación KRASG12C. Si no se dispone de un informe de perfilado molecular, se solicitará un bloque tumoral representativo incluido en parafina o un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir para realizar pruebas retrospectivas de la mutación KRASG12C.
• Enfermedad irresecable o metastásica.
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica con progresión durante el tratamiento o intolerancia a la terapia.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Disposición a participar en los procedimientos relacionados con el estudio, incluidas las biopsias obligatorias (una basal y una durante el tratamiento).
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de la combinación propuesta en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• La terapia sistémica previa más reciente (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y la radioterapia deben haberse interrumpido al menos 7 días antes de la primera dosis.
• Recuperación de los efectos adversos relacionados con el tratamiento previo en el momento de la inclusión, hasta ≤ Grado 1 (excluyendo la alopecia y la neuropatía inducida por oxaliplatino).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Valores de laboratorio dentro del período de cribado:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 2 semanas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (si está asociada con la enfermedad de Gilbert o la homocigocidad UGT1A1\*28, ≤ 3 veces el LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 veces el LSN (si está asociada con metástasis hepáticas ≤ 5 veces el LSN)
• Depuración de creatinina calculada (determinada según Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min en el cribado
• Proceso de consentimiento informado completado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
• Disposición y capacidad para cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico. No serán elegibles para participar los individuos que, según el juicio médico razonable, carezcan de la capacidad de comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de su participación en este estudio.
• Los participantes que sean biológicamente capaces de tener hijos y estén sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable durante toda la duración del período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador asesorará al paciente sobre la selección del método anticonceptivo e instruirá al participante sobre su uso constante y correcto. Ejemplos de formas aceptables de anticoncepción incluyen:

• Métodos hormonales de anticoncepción orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que se hayan utilizado durante un período de tiempo adecuado para garantizar su eficacia.
• Dispositivo intrauterino (DIU) que contenga cobre, colocado correctamente.
• Condón masculino o femenino utilizado CON un espermicida.
• Esterilización masculina con ausencia confirmada de espermatozoides en el eyaculado post-vasectomía.
• Ligadura bilateral de trompas o salpingectomía bilateral.
• El investigador instruirá al participante para que llame inmediatamente si se interrumpe el método anticonceptivo seleccionado o si se conoce o se sospecha un embarazo.

• Nota: Se considera que las mujeres están en la postmenopausia y/o no tienen potencial reproductivo si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotorios) o si se les ha realizado una ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o una ligadura de trompas al menos hace 6 meses. En caso de ambigüedad, el estado reproductivo de la mujer debe confirmarse mediante la evaluación de los niveles hormonales.

Criterios de exclusión:

• Terapia previa con inhibidores de PD1 o CTLA4
• Terapia previa con inhibidores de KRASG12C
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o si se está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Metástasis cerebrales activas, a menos que estén adecuadamente tratadas y el participante esté neurológicamente estable (excepto por los síntomas residuales del tratamiento del sistema nervioso central) durante al menos 2 semanas antes de la inclusión sin corticosteroides o que esté recibiendo una dosis estable o descendente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
• Necesidad continua de un medicamento con cualquiera de las siguientes características que no se pueda cambiar a un tratamiento alternativo dentro de los 10 días previos a la inclusión en el estudio: riesgo conocido de prolongación del intervalo QTc o torsades de pointes; sustrato de CYP3A con un índice terapéutico estrecho; inductor o inhibidor fuerte de CYP3A y/o P-gp; inhibidor fuerte de BCRP; inhibidor o inductor fuerte de CYP2C19; e inhibidores de la bomba de protones
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio
• Antecedentes de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que probablemente altere la absorción del tratamiento del estudio (a determinar por el médico tratante)
• Embarazo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa durante el cribado
• Lactancia o intención de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
• Participantes con enfermedad leptomeningea sintomática.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Antecedentes de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que probablemente altere la absorción del tratamiento del estudio, a determinar por el médico tratante
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección aguda o crónica por hepatitis B (VHB) o C (VHC), según se determine en un laboratorio certificado por CLIA mediante una prueba de anticuerpos contra el VIH positiva. Para la hepatitis B y C, se debe realizar una prueba de antígeno que dé positivo. Tenga en cuenta que se permite lo siguiente:
• Participantes tratados para el VIH sin carga viral detectable con el régimen actual durante al menos 1 mes antes de la aleatorización;
• Nota: Consulte los criterios de exclusión con respecto a las interacciones farmacológicas de los agentes antirretrovirales concomitantes, y en particular los sustratos de CYP3A.
• Participantes con infecciones previas por VHB que:
• se consideran que tienen una infección por VHB pasada o resuelta, definida como la presencia de anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]; o
• se consideran que están en un estado de portador inactivo de VHB, definido como HBsAg positivo con ALT normal y ADN del VHB < 2.000 UI/mL o < 10.000 copias/mL;
• Nota: Para los participantes en un estado de portador inactivo de VHB o con una infección por VHB resuelta, se debe considerar el riesgo de reactivación del VHB y se debe evaluar cuidadosamente la necesidad de profilaxis anti-VHB antes de la aleatorización, de acuerdo con las directrices locales.
• Participantes tratados para la VHC sin carga viral detectable.
• Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otra condición médica, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, probablemente interfieran con la participación del participante en el estudio o con la interpretación de los resultados.