Pemigatinib + Afatinib en tumores sólidos avanzados refractarios.

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes

• Tumor sólido avanzado, no extirpable o metastásico, confirmado histológicamente, en el que las medidas curativas o paliativas estándar ya no son eficaces o no se consideran apropiadas o seguras, según el criterio del investigador.
• Fusión, reordenamiento, mutación activadora de FGFR1-3 o deleciones en marco de lectura del dominio extracelular de FGFR2 en el perfil tumoral del tejido tumoral, según lo determinado por las pruebas realizadas de forma rutinaria en un laboratorio certificado por las Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) u otro laboratorio con certificación similar. Si la alteración de FGFR está presente únicamente en el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA), el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal. Se pueden considerar mutaciones adicionales con la aprobación del investigador principal.
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1.
• Edad igual o superior a 18 años.
• Capacidad para tragar comprimidos.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Capacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y las visitas clínicas necesarias durante toda la participación en el estudio.
• Los pacientes con colangiocarcinoma deben tener un drenaje biliar adecuado (a discreción del investigador), sin evidencia de infección activa.
• Disposición de hombres y mujeres en edad fértil para utilizar métodos anticonceptivos convencionales y eficaces durante todo el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad medible o no medible, según lo determinado por RECIST 1.1.
• Función orgánica adecuada, definida como:

• ALT o AST ≤ 3 × el LSN en ausencia de metástasis hepáticas, O ≤ 5 × LSN con metástasis hepáticas documentadas
• Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN en ausencia de enfermedad de Gilbert, O ≤ 3 × LSN con enfermedad de Gilbert, siempre que la bilirrubina directa sea ≤ LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 75 x 109/L
• INR o TP, aPTT o TPT ≤ 1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante
• NOTA: Las transfusiones para aumentar el nivel de hemoglobina de un paciente o el inicio de la terapia con eritropoyetina o G-CSF para cumplir con los criterios de inclusión no están permitidas en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un paciente recibe transfusiones, eritropoyetina o terapia con G-CSF ≥ 14 días antes de la primera dosis, se deben cumplir los criterios hematológicos enumerados anteriormente después del período de 14 días y antes de la primera dosis de la terapia del estudio.

Cohorte de expansión de dosis 1: Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad anteriores para todos los pacientes, además de los siguientes:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de colangiocarcinoma avanzado o metastásico
• No haber recibido tratamiento previo con un inhibidor selectivo de FGFR
• Fusión, reordenamiento o deleción en marco de lectura del dominio extracelular de FGFR2 en el perfil tumoral del tejido tumoral, según lo determinado por las pruebas realizadas de forma rutinaria en una biopsia tumoral en un laboratorio certificado por CLIA u otro laboratorio con certificación similar. Si la alteración de FGFR está presente únicamente en el análisis de ctDNA, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.
• Se dispone de una muestra de tejido tumoral archivada en pacientes que no se someten a una biopsia tumoral reciente. Los pacientes que no tienen una muestra de tejido tumoral archivada adecuada deben someterse a una biopsia tumoral reciente. Si no se puede realizar una biopsia reciente de forma segura, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.

Cohorte de expansión de dosis 2: Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad anteriores para todos los pacientes, además de los siguientes:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de colangiocarcinoma avanzado o metastásico
• Tratamiento previo con un inhibidor de FGFR en cualquier momento previo al inicio del tratamiento es obligatorio
• Fusión, reordenamiento o deleción en marco de lectura del dominio extracelular de FGFR2, a partir del cual obtuvieron beneficio clínico (respuesta objetiva de cualquier duración o enfermedad estable durante al menos 6 meses) del tratamiento previo con un inhibidor de FGFR, según lo determinado por las pruebas realizadas de forma rutinaria en una biopsia tumoral en un laboratorio certificado por CLIA u otro laboratorio con certificación similar. Si la alteración de FGFR está presente únicamente en el análisis de ctDNA, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.
• Se dispone de una muestra de tejido tumoral archivada después de la progresión o la intolerancia al tratamiento previo con un inhibidor de FGFR en pacientes que no se someten a una biopsia tumoral reciente. Los pacientes que no tienen una muestra de tejido tumoral archivada adecuada deben someterse a una biopsia tumoral reciente. Si no se puede realizar una biopsia reciente de forma segura, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.

Criterios de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a afatinib o pemigatinib o excipientes de pemigatinib
• Para los pacientes tratados con un inhibidor de FGFR previo, aquellos con mutación(es) activadora(s) conocida(s) en el dominio de la quinasa de FGFR2 en el análisis de ctDNA o biopsia dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de los fármacos del estudio; se pueden permitir las mutaciones activadoras en el dominio de la quinasa de FGFR2 observadas en el análisis de ctDNA o biopsia antes del punto de tiempo de 8 semanas después de la discusión con el investigador principal del estudio.
• Terapia antitumoral sistémica o dirigida al hígado dentro de las 2 semanas; o anticuerpo monoclonal antitumoral dentro de las 4 semanas previas al inicio previsto de pemigatinib y afatinib.
• El paciente presenta eventos adversos de la terapia previa que no se han resuelto a ≤ grado 1; se pueden realizar excepciones para los eventos adversos (EA) que no son clínicamente significativos con la opinión del investigador principal.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio previsto de pemigatinib y afatinib (la biopsia tumoral, la colocación de un stent o catéter biliar y la colocación de una sonda de alimentación no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores).
• Recibió radiación paliativa no-SNC previa dentro de las 2 semanas o radiación de campo extendido administrada dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. La enfermedad pulmonar fibrótica de la radioterapia previa es permisible con la aprobación del investigador principal del estudio.
• Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida
• Hipovitaminosis D actual que requiere dosis supraterapéuticas (por ejemplo, 50.000 UI/semana) para reponer la deficiencia. Se permiten los suplementos de vitamina D.
• Antecedentes y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica clínicamente significativa o alteración no tumoral de la homeostasis calcio-fósforo.
• Antecedentes y/o evidencia actual de trastorno corneal o retiniano clínicamente significativo confirmado por examen oftalmológico
• Cirrosis Child-Pugh B y C
• Náuseas, vómitos o diarrea crónicos considerados clínicamente significativos, según el criterio del investigador. Esto incluye trastornos gastrointestinales significativos o recientes con diarrea como síntoma principal
• Síndrome de malabsorción activo clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia primaria que es actualmente clínicamente significativa y tiene potencial de metástasis o que actualmente requiere una intervención activa (excepto por los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) en el cáncer de próstata o la terapia hormonal en el cáncer de mama)
• Antecedentes de encefalopatía hepática de cualquier grado
• Pacientes con ascitis que requieren paracentesis seriadas
• Las metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y tratadas pueden participar siempre que estén estables durante ≥ 2 meses. Los pacientes con sospecha o confirmación de enfermedad leptomeningea no son elegibles, incluso si se tratan. Los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) no son elegibles.
• Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva clasificación de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) de 3, angina inestable o arritmia mal controlada, o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al inicio previsto de pemigatinib y afatinib
• Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) > 480 ms en el ECG realizado durante el cribado, o antecedentes de torsades de pointes o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado. Se puede intentar la corrección de la prolongación sospechosa del QTcF inducida por fármacos a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo mediante la interrupción del fármaco que lo provoca o el cambio a otro fármaco que no se sepa que está asociado con la prolongación del QTcF.
• Infección sistémica o localizada activa no controlada (excepto por la infección por hongos en las uñas) u otra enfermedad activa clínicamente significativa que, en opinión del investigador y el patrocinador-investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo. No se requiere el cribado de afecciones crónicas.
• Virus de la hepatitis B (VHB) activo

-- Nota: Se permitirá la hepatitis controlada (tratada) si cumplen con los siguientes criterios: la terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y la carga viral del VHB debe ser inferior a 2000 UI/ml (104 copias/ml) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Aquellos que estén en terapia antiviral activa con cargas virales inferiores a 2000 UI/ml (104 copias/ml) deben continuar con la terapia antiviral durante todo el tratamiento del estudio.

• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y en terapia antirretroviral para el VIH (excluido debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y el tratamiento del estudio, pero el VIH en sí no es un criterio de exclusión).
• Consumo activo conocido o sospechoso de drogas o alcohol
• Tratamiento concomitante con un inhibidor de la p-gp conocido.
• Uso de cualquier inhibidor o inductor potente del CYP3A4 o inhibidores moderados del CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

-- Nota: Los inhibidores moderados del CYP3A4 no están prohibidos

• Embarazo durante el estudio o dentro de los 30 días de la última dosis de la intervención del estudio. También se excluyen a todas las personas en edad fértil, incluidos los hombres que pueden tener hijos, que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el ensayo (ver la sección 3.3 a continuación). Tampoco se permite la lactancia durante el estudio o dentro de los 30 días de la última dosis de la intervención del estudio. Las pacientes deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de B-HCG en orina o suero) antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Incapacidad para tragar pastillas
• Cualquier otra enfermedad concurrente grave o disfunción del sistema de órganos que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio. También se excluyen los pacientes que no pueden o que el investigador considera que es poco probable que cumplan con el protocolo.