Un estudio de valemetostat tosilato en combinación con anticuerpos fármaco-conjugados (ADC) dirigidos a DXd en sujetos con tumores sólidos.

Criterios de inclusión clave

Todos los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios, así como con todos los criterios del subprotocolo correspondiente para ser elegibles para la inscripción:

• Tener al menos 18 años o la edad mínima legal para ser adulto (lo que sea mayor) en el momento de la firma del ICF.
• Presentar al menos 1 lesión medible según la evaluación de imágenes del investigador (tomografía computarizada o resonancia magnética) utilizando RECIST v 1.1 en la fase de cribado.
• Estar dispuesto a proporcionar una muestra tumoral adecuada.
• Tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1 en la fase de cribado.

Criterios de inclusión adicionales para el subprotocolo A:

• Diagnóstico de cáncer de mama documentado por patología que:

1. Sea irresecable o metastásico.

2. Haya progresado y ya no se beneficie de la terapia endocrina en pacientes con receptores hormonales positivos, según el criterio del investigador.

3. Haya recibido al menos 1 y como máximo 2 líneas previas de quimioterapia en el entorno recurrente o metastásico.

4. Tenga antecedentes de baja expresión de HER2, definida como IHC 2+ /ISH-negativo o IHC 1+ (ISH-negativo o no evaluado), según lo clasificado por las directrices de prueba de HER2 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos de 2018.

5. No haya sido previamente HER2-positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) en pruebas de patología previas (según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos).

Criterios de inclusión adicionales para el subprotocolo B:

• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que sea (a) irresecable o metastásico o (b) haya progresado con trastuzumab o un régimen aprobado que contenga un biosimilar de trastuzumab.

Criterios de inclusión adicionales para el subprotocolo C:

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso, documentado por patología en estadio IIIB, IIIC o IV, con o sin AGA en el momento de la inscripción.
• Debe cumplir con los requisitos de terapia previa:

• Participantes sin AGA: (a) recibieron quimioterapia basada en platino en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/anti-PD-L1 como terapia previa o (b) recibieron quimioterapia basada en platino y un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/anti-PD-L1 (en cualquier orden) de forma secuencial como 2 líneas de terapia previas.
• Participantes con AGA: (a) han recibido al menos 1 o 2 líneas previas de terapia dirigida aplicable que esté aprobada localmente para la alteración genómica del participante en el momento del cribado, (b) los participantes que hayan recibido quimioterapia basada en platino como terapia citotóxica previa, (c) pueden haber recibido un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/anti-PD-L1 solo o en combinación con un agente citotóxico.

Criterios de exclusión clave

• Ha recibido previamente algún inhibidor de la familia de proteínas enhancer of zeste homolog.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa.
• Presenta compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
• Presenta carcinomatosis leptomeningea o metástasis.
• Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes.
• Uso actual de inductores moderados o potentes del citocromo P450 (CYP) 3A.
• Tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales (mAbs).
• Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica no controlada en curso que requiera tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos (IV).
• Mujer embarazada o en período de lactancia o que tenga la intención de quedar embarazada durante el estudio.
• Factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que impidan un seguimiento regular.

Criterios de exclusión adicionales para el subprotocolo A:

• Ha recibido previamente alguna terapia anti-HER2 en el entorno metastásico.
• Ha recibido tratamiento previo con un conjugado anticuerpo-fármaco que consista en un derivado de exatecano que sea un inhibidor de la topoisomerasa I, ya sea como parte de su historial de tratamiento previo o durante su participación previa en un estudio clínico.

Criterios de exclusión adicionales para el subprotocolo B:

• Participantes que hayan recibido un conjugado anticuerpo-fármaco que consista en un derivado de exatecano que sea un inhibidor de la topoisomerasa I.

Criterios de exclusión adicionales para el subprotocolo C:

• Ha recibido algún agente, incluido un ADC, que contenga un agente quimioterapéutico dirigido a la topoisomerasa I o una terapia dirigida a TROP2, incluido el Dato-DXD.