Leflunomida o combinación de un inhibidor de MEK e hidroxicloroquina para pacientes con mutaciones en RAS que no responden al tratamiento.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe ser capaz de proporcionar el consentimiento informado y firmar los formularios de consentimiento aprobados para participar en el estudio.

2. El paciente debe tener al menos 18 años de edad.

3. Estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

4. Confirmación histológica de enfermedad metastásica en estadio 4.

5. Debe tener documentada una mutación de RAS (KRAS, HRAS, NRAS) identificada en los últimos 5 años mediante una prueba local en tejido tumoral.

6. Más de 2 líneas de tratamiento antitumoral estándar previo.

7. Debe presentar progresión de la enfermedad según los criterios de la versión 1.1 de RECIST.

8. Función hematológica y hepática adecuada:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L (500/μL)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/μL) sin transfusión
• Hemoglobina ≥ 90 g/L sin transfusión.
• Depuración de creatinina ≥ 40 mL/min
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN, con la siguiente excepción:
• Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o metástasis hepáticas: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN;

9. Para mujeres en edad fértil: consentimiento para la abstinencia (abstenerse de las relaciones sexuales) o el uso de al menos dos métodos anticonceptivos eficaces con una tasa de ineficacia < 1% al año durante el tratamiento.

10. Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o avanzadas asintomáticas (metástasis cerebrales activas) son elegibles para participar si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento localizado.

Criterios de exclusión:

1. Edad superior a 85 años.

2. Presencia de infecciones agudas o crónicas activas.

3. Función renal y hepática alterada; fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45%.

4. Antecedentes conocidos de hepatitis B o C aguda o crónica debido al potencial de hepatotoxicidad conocido del leflunomida.

5. Antecedentes de reacciones alérgicas asociadas con compuestos similares en composición química o biológica al leflunomida o teriflunomida u otros fármacos en la combinación.

6. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmias cardíacas o enfermedad mental/situaciones sociales que limiten el cumplimiento del estudio.

7. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de efectos teratogénicos y efectos secundarios de los regímenes de quimioterapia planificados.

8. Antecedentes de enfermedad retinal (desgarro, exudado, hemorragia) o oclusión de la vena retinal, retinopatía serosa central o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, o factores de riesgo actuales para ROS (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).

Criterios de salida:

1. Rechazo a continuar la participación en el estudio.

2. Toxicidad intolerable.

3. Progresión según los criterios RECIST 1.1 e IRECIST o progresión clínicamente significativa (a juicio del médico) que requiera un cambio en el tratamiento antineoplásico.

4. Incumplimiento de los procedimientos del IND.