Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad del cetuximab en combinación con encorafenib más binimetinib como tratamiento de inducción en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutación BRAF V600E y MSS, que inicialmente presentaba una enfermedad resecable o potencialmente resecable.

Criterios de inclusión:

• 1. Participantes masculinos o femeninos de ≥18 años al momento del consentimiento informado. 2. Capaces de proporcionar consentimiento informado/aceptación por escrito. 3. Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las consideraciones sobre el estilo de vida y otros procedimientos del estudio.

4. Participantes con adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.

5. Presencia de una mutación BRAF V600E confirmada según el estándar de atención según las guías internacionales en cualquier momento antes de la evaluación inicial.

6. Confirmación de enfermedad microsatelitalmente estable (MSS) o con reparación de errores de apareamiento (pMMR) mediante PCR local o inmunohistoquímica (IHC).

7. Participantes con CRC que cumplan con uno de los siguientes criterios:

1. Cáncer colorrectal localmente avanzado con enfermedad inicialmente irresecable pero potencialmente resecable según el Consejo Multidisciplinario de Tumores (CMT) local.

2. Cáncer colorrectal oligometastásico (posibles sitios de metástasis: hígado, pulmón, ganglios linfáticos y peritoneo) con:

i. Enfermedad inicialmente resecable según el CMT local o ii. Enfermedad inicialmente irresecable pero potencialmente resecable según el CMT local c. Cáncer colorrectal en estadio II-IV tratado con quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante previa, para R0, si el tiempo más corto desde la resección o desde el final del tratamiento adyuvante hasta la recurrencia del cáncer colorrectal (posibles sitios de metástasis: hígado, pulmón, ganglios linfáticos y peritoneo) es mayor de 6 meses. Esta recurrencia (locorregional y/o sistémica) debe ser inicialmente resecable o inicialmente irresecable pero potencialmente resecable según el CMT local. 8. Estado funcional ECOG de 0 o 1. 9. Enfermedad medible o evaluable según el criterio del investigador, según RECIST v1.1.

10. Función adecuada de la médula ósea caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

1. Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L

2. Plaquetas ≥100 × 109/L

3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (con o sin transfusiones de sangre). 11. Función hepática y renal adecuada caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

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1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 x LSN. Nota 1: Se permite una bilirrubina total >1,5 x LSN si la bilirrubina directa (conjugada) ≤1,5 x LSN y la bilirrubina indirecta (no conjugada) ≤4,25 x LSN.

Nota 2: Los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (por ejemplo, hemólisis, hematoma) pueden ser incluidos después de la discusión y el acuerdo con el médico responsable.

2. ALT y AST ≤2,5 × LSN, o ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.

3. Función renal adecuada definida por una tasa de filtración de creatinina estimada ≥50 mL/min según la fórmula de Cockcroft Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas para la tasa de filtración de creatinina, o según el método estándar institucional local.

12. Capaz de tragar, retener y absorber medicamentos orales.

Criterios de exclusión:

• 1. Cualquier condición médica o psiquiátrica, incluidos pensamientos o comportamientos suicidas recientes (en el último año) o actuales, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o, según el criterio del investigador, hacer que el participante no sea adecuado para el estudio.

2. Enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebrales. 3. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

4. Adenocarcinoma colorrectal con mutación RAS conocida. 5. Función gastrointestinal alterada (por ejemplo, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado) o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de la intervención del estudio por vía oral o cambios recientes en la función intestinal que sugieran obstrucción intestinal actual o inminente.

6. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes:

1. Antecedentes de infarto de miocardio agudo, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York).

3. Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluida fibrilación auricular no controlada o taquicardia paroxística supraventricular no controlada).

4. Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤12 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar hemodinámicamente significativas (es decir, masivas o submasivas).

Nota 1: Se permite la inclusión de participantes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica, siempre y cuando hayan estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.

Nota 2: Se pueden incluir participantes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes (incluidos los catéteres PICC) u otros procedimientos.

5. Intervalo QTcF promedio triple ≥480 ms o antecedentes de síndrome de QT prolongado.

6. LQTS congénito. 7. Evidencia de neumonitis no infecciosa activa. 8. Evidencia de infección bacteriana o viral activa y no controlada, con ciertas excepciones, como se indica a continuación, para la infección crónica por VIH, hepatitis B o hepatitis C (consulte a continuación), dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

9. Los participantes positivos para el VIH no son elegibles a menos que cumplan con todos los siguientes requisitos:

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1. Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa que no esté contraindicada.

2. No requieren antibióticos o antifúngicos concomitantes para la prevención de infecciones oportunistas.

3. Un recuento de CD4 >250 células/mcL y una carga viral de VIH indetectable en pruebas estándar basadas en PCR.

10. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C

a. Se define como hepatitis B activa cualquiera de los siguientes:

1. HBsAg (+), ADN de VHB >200 UI/mL (105 copias/mL);

2. HBsAg (+), ADN de VHB ≤200 UI/mL y elevación persistente o intermitente de ALT/AST y/o biopsia hepática que muestre hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave.

Nota: Los participantes que son HBsAg (-) y HBcAb (+) son elegibles y deben ser monitoreados/tratados según el estándar de atención local.

b. Se define como hepatitis C activa:

1. Anticuerpos contra el VHC positivos; Y

2. Presencia de ARN del VHC. 11. Otra malignidad concurrente o previa dentro de los 3 años de la inclusión en el estudio, excepto el cáncer de piel basocelular o escamoso tratado de forma curativa, el neoplasma intraepitelial prostático, el carcinoma in situ del cuello uterino, la enfermedad de Bowen o el cáncer de próstata con un índice de Gleason ≤6. Los participantes con otras malignidades tratadas de forma curativa con bajo riesgo de recurrencia que no estén en la lista también pueden ser considerados elegibles después de la revisión y aprobación por parte del médico responsable.

12. Toxicidad residual CTCAE ≥ Grado 2 de cualquier terapia antitumoral previa, con la excepción de alopecia de Grado 2 o neuropatía de Grado 2.

13. Tratamiento previo con cualquier inhibidor selectivo de BRAF (por ejemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662) y/o cualquier inhibidor selectivo de MEK antes de la evaluación inicial.

14. Uso de cualquier medicamento prohibido (incluidos los medicamentos herbales), suplemento o alimento que sea un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4/5 ≤1 semana antes del inicio de la intervención del estudio.

15. Cirugía mayor (por ejemplo, procedimiento hospitalario con anestesia regional o general) o finalización de la radioterapia ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

16. Tratamiento sistémico antitumoral previo para el CRC, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con metástasis de CRC resecadas (resecciones R0 o R1) tratados con o sin quimioterapia adyuvante o neoadyuvante (+/- anti-EGFR o bevacizumab) podrían ser incluidos si el tiempo desde la resección o desde el final del tratamiento adyuvante (el que sea más tardío) hasta la recurrencia del CRC fuera mayor de 6 meses.

• Los pacientes con quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa para el CRC resecado en estadio II/III serían elegibles si el tiempo desde la resección o desde el final del tratamiento adyuvante (el que sea más tardío) hasta la recurrencia del CRC fuera mayor de 6 meses. 17. Régimen sistémico previo en primera línea de tratamiento para el CRC metastásico en pacientes con enfermedad metastásica irresecable o no potencialmente resecable (M1).

18. Administración previa de un fármaco de investigación dentro de los 30 días (o según lo determine el requisito local) o 5 vidas medias antes de la primera dosis de la intervención del estudio utilizada en este estudio (lo que sea más largo).

19. Contraindicación conocida para recibir cetuximab, incluido hipersensibilidad o toxicidad que sugiera la incapacidad de tolerar la dosis máxima de cetuximab de 500 mg/m2.

20. Sensibilidad o contraindicación conocida a cualquier componente de la intervención del estudio o sus excipientes en las dosis planificadas.

21. Embarazada o en período de lactancia. 22. Mujer o hombre en edad fértil que no esté de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (consulte el Apéndice 15 para obtener la definición) o abstinencia durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio para mujeres y hombres.

23. Radioterapia a dosis completa <28 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia de curso corto para el control local del tumor primario u otras indicaciones paliativas.

24. Pacientes con queratitis ulcerosa.