S095035 como agente único y en combinación en participantes adultos con tumores sólidos avanzados o metastásicos con deleción de MTAP.

Criterios de inclusión:

• Esperanza de vida estimada ≥3 meses.
• ECOG PS 0-1
• Participantes capaces de cumplir con los requisitos de un método de anticoncepción altamente eficaz.
• Participantes con tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológicamente (excluyendo tumores del sistema nervioso central distintos del glioblastoma IDHwt), con enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 o RANO 2.0 para los participantes con glioblastoma IDHwt, que hayan presentado progresión después de al menos un régimen de tratamiento previo administrado para la enfermedad avanzada/metastásica, y para quienes no esté disponible una terapia estándar eficaz adicional. Los pacientes en China con glioblastoma IDHwt no se incluirán.
• Participantes con deleción homozigótica del gen MTAP preexistente y documentada en su tejido tumoral, determinada mediante una prueba de diagnóstico in vitro de secuenciación de nueva generación antes del cribado.
• Solo fase 1: participantes (excepto glioblastoma IDHwt) dispuestos a someterse a un procedimiento de biopsia emparejada (pretratamiento y durante el tratamiento). Se pueden hacer excepciones por motivos de viabilidad y seguridad. El glioblastoma IDHwt debe proporcionar tejido de archivo de la cirugía o biopsia más reciente.
• Función orgánica adecuada.
• Solo fase 2: los participantes en la fase de expansión de dosis, excepto aquellos con glioblastoma IDHwt, deben proporcionar biopsias tumorales recién obtenidas en el momento del cribado. Si no es médicamente factible, se puede utilizar tejido de archivo, siempre que se haya recogido dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión en el estudio y no se haya recibido ningún tratamiento desde la biopsia más reciente.
• Solo fase 2: los participantes con glioblastoma IDHwt deben proporcionar tejido de archivo de su cirugía o biopsia más reciente, recogida antes del cribado.
• Solo fase 2: los participantes en China que se consideren para la inclusión en los brazos de expansión de dosis con un solo agente y que tengan una deleción homozigótica del gen cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) preexistente y documentada en su tejido tumoral (confirmada por una prueba IVD de NGS), pero que no tengan una deleción homozigótica de MTAP informada, deberán someterse a un cribado previo para confirmar la deleción homozigótica de MTAP. El cribado previo para la deleción homozigótica de MTAP se realizará utilizando una prueba IVD de NGS centralizada con tejido tumoral de archivo, preferiblemente el más reciente y no anterior a 3 años.
• Solo brazo 1a de la fase 2: participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado histológica o citológicamente con deleción homozigótica de MTAP, con enfermedad medible según la versión 1.1 de RECIST, que hayan presentado progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.
• Solo brazo 1b de la fase 2: participantes con cáncer de las vías biliares (BTC) metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado histológica o citológicamente con deleción homozigótica de MTAP, que hayan presentado progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.
• Solo brazo 1c de la fase 2: participantes con cáncer de páncreas (PDAC) metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado histológica o citológicamente con deleción homozigótica de MTAP, que hayan presentado progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.
• Solo brazo 1d de la fase 2: participantes con cualquier otra neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica con deleción homozigótica de MTAP, que hayan recibido y presentado progresión o recurrencia durante o después de recibir al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.
• Solo brazo 2a de la fase 2: participantes con cáncer de las vías biliares (BTC) metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado histológica o citológicamente con deleción homozigótica de MTAP, que hayan presentado progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de recibir al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.
• Solo brazo 2b de la fase 2: participantes con cáncer gastroesofágico metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado histológica o citológicamente con deleción homozigótica de MTAP, que hayan presentado progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de recibir al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.
• Solo brazo 2c de la fase 2: participantes con cáncer de páncreas (PDAC) metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado histológica o citológicamente con deleción homozigótica de MTAP, que hayan presentado progresión o recurrencia de la enfermedad durante o después de recibir al menos 1 línea de tratamiento sistémico estándar en el entorno avanzado/metastásico.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para tomar un fármaco administrado por vía oral, o trastorno médico o resección quirúrgica previa que pueda afectar a la absorción del fármaco del estudio.
• Presencia de una segunda neoplasia maligna primaria activa distinta de los cánceres de piel no melanoma, el cáncer de próstata no metastásico, el cáncer cervical in situ, el carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama u otra neoplasia maligna que el monitor médico del patrocinador y el investigador consideren y documenten que no debe ser un criterio de exclusión.
• Hipersensibilidad grave conocida a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor en los 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o participantes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de la cirugía.
• Antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert.
• Participantes con antecedentes conocidos de enfermedad o afección cardiovascular clínicamente significativa.
• Participantes con trombosis o antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 4 semanas anteriores a la primera administración del IMP.
• Metástasis cerebrales activas.
• Participantes que hayan recibido tratamiento oncológico sistémico o radioterapia menos de 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo positiva en los 7 días anteriores al primer día de la administración del fármaco del estudio.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula o fístula aorto-esofágica en los 6 meses anteriores a la primera ingesta del fármaco del estudio.
• Infección aguda o crónica activa grave o no controlada.
• Participantes que ya hayan recibido un inhibidor de MAT2A o PRMT5.
• Una afección médica que provoque un aumento de la fotosensibilidad clínicamente significativa (por ejemplo, urticaria solar, lupus eritematoso, etc.).
• Participantes que tengan previsto recibir la combinación S095035-TNG462 y que tengan una enfermedad oftálmica clínicamente significativa conocida, que incluya:
• Antecedentes de retinopatía u optopatía tóxica o inducida por fármacos
• Glaucoma no controlado
• Degeneración macular preexistente
• Retinopatía, optopatía u optoneuritis de grado ≥2 en curso
• Otra patología retiniana activa conocida.