Un estudio de HER3-DXd en sujetos con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos.

Criterios de inclusión

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inclusión en el estudio:

1. Firmar y fechar el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento de evaluación específico del estudio. Se obtendrá un consentimiento separado para la evaluación de tejidos de todos los sujetos para cumplir con el requisito de tejido tumoral basal.

2. Participantes de ≥18 años (seguir los requisitos reglamentarios locales si la edad legal para el consentimiento para la participación en el estudio es >18 años).

3. Presentar enfermedad localmente avanzada no resecable o metastásica (no curable mediante cirugía o radioterapia) de la siguiente manera:

Melanoma cutáneo (acral y no acral)

1. Melanoma cutáneo (acral o no acral) confirmado histológica o citológicamente.

2. Progresión de la enfermedad durante o después de haber recibido tratamiento con ≥1 línea previa de terapia basada en proteínas de muerte celular programada (PD-1) o ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) (el uso previo de otros inhibidores de puntos de control inmunitarios [ICIs] [es decir, anti-CTLA4, anti-LAG-3] es aceptable). Se permite la terapia anti-PD-(L)1 previa en el entorno adyuvante si hay recurrencia dentro de las 12 semanas de la última dosis. Si el participante tenía melanoma BRAFm, también debe haber presentado progresión de la enfermedad con la terapia con inhibidores de BRAF/MEK.

Carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello

3. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (con una ubicación primaria en la cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe) que sea positivo o negativo para el virus del papiloma humano (VPH) (según lo determinado por el estándar local). Excluye la ubicación del tumor en la nasofaringe, cavidad nasal, senos paranasales y ubicaciones primarias desconocidas.

4. Progresión de la enfermedad después de haber recibido tratamiento con ≥1 y <3 líneas previas de terapia sistémica en el entorno recurrente no resecable o metastásico.

Debe haber presentado progresión de la enfermedad con la terapia anti-PD-(L)1 (ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia u otras terapias). También debe haber presentado progresión de la enfermedad con un régimen de quimioterapia basada en platino (QBP), ya sea en el entorno recurrente o metastásico o en el entorno localmente avanzado con intención curativa.

Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ)

5. El tejido tumoral debe confirmarse como negativo para la expresión de HER2 (inmunohistoquímica [IHC] 0/1+ o IHC 2+/hibridación in situ negativa), según lo clasificado por las pautas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos (ASCO-CAP) y determinado antes de la inclusión mediante la evaluación en un laboratorio local que esté certificado por las Enmiendas de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) (sitios de EE. UU.) o acreditado según las regulaciones específicas del país.

6. Progresión de la enfermedad después de haber recibido tratamiento con ≥2 líneas previas de terapia que incluyan QBP con o sin terapia anti-PD-1.

Carcinoma ovárico

7. Cáncer epitelial seroso de alto grado, documentado patológicamente, del ovario, peritoneo primario o trompa de Falopio.

8. Progresión de la enfermedad documentada ≥4 semanas después de la última dosis de QBP y <6 meses de la última dosis de QBP en el entorno avanzado o metastásico. Se permite el uso previo de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido al reductor de folato alfa (es decir, mirvetuximab soravtansine).

Cáncer cervical

9. Cáncer cervical recurrente o persistente, documentado patológica o citológicamente, de células escamosas, adenoscuamoso o adenocarcinoma.

10. Progresión de la enfermedad después de haber recibido ≥1 línea de terapia sistémica en el entorno recurrente o metastásico. Esto puede incluir el tratamiento anti-PD-(L)1 previo y/o el ADC dirigido al factor de tejido (tisotumab vedotin [TV]), según el estándar de atención regional.

Cáncer endometrial

11. Cáncer endometrial, documentado patológica o citológicamente, (carcinoma de cualquier subtipo histológico o carcinosarcoma endometrial), independientemente del estado de inestabilidad de microsatélites (MSI) o del estado de reparación de desajustes (MMR).

12. Progresión de la enfermedad documentada después de haber recibido ≥1 línea previa de terapia (máximo de 3) que incluya tratamiento sistémico con QBP y un régimen que contenga terapia anti-PD(L)-1 (combinado o secuencial) en el entorno avanzado/metastásico.

Cáncer de vejiga

13. Carcinoma urotelial de la vejiga, pelvis renal, uréter o uretra, localmente avanzado/no resecable o metastásico, documentado patológica o citológicamente. Se permiten las variantes histológicas si la histología urotelial es predominante. No se permiten los tumores de células pequeñas/neuroendocrinas, incluso si hay histología mixta.

14. Recaída o progresión después del tratamiento con ≥1 línea previa de terapia (máximo de 3) que contenga terapia anti-PD-(L)1 en el entorno perioperatorio o metastásico. Al menos 1 línea de terapia también debe contener una de las siguientes modalidades de tratamiento: quimioterapia o enfortumab vedotin. Se permite el tratamiento previo con inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) para aquellos que sean elegibles.

• Los tratamientos requeridos se pueden administrar en combinación o de forma secuencial.
• La terapia basada en cisplatino o la terapia con inhibidores de PD-(L)1 administrada para el tratamiento del carcinoma urotelial invasivo muscular se cuentan como 1 línea de terapia.
• El mismo régimen administrado dos veces en diferentes entornos de la enfermedad se contará como 1 línea de terapia previa.
• Los participantes en el entorno de segunda línea que hayan recibido previamente enfortumab vedotin y pembrolizumab en combinación pueden ser incluidos.

Carcinoma esofágico

15. Carcinoma de células escamosas esofágico, documentado patológica o citológicamente.

16. Debe haber presentado progresión de la enfermedad documentada después de haber recibido 2 líneas previas de terapia que incluyan QBP previa con o sin un régimen que contenga terapia anti-PD-1 en el entorno avanzado/metastásico.

Carcinoma pancreático

17. Adenocarcinoma pancreático no resecable o metastásico, documentado patológica o citológicamente.

18. Recaída o progresión de la enfermedad después de haber recibido 1 línea previa de terapia sistémica en el entorno localmente avanzado/metastásico.

Cáncer de próstata

19. Cáncer de próstata no resecable localmente avanzado o metastásico resistente a la castración (CRPC), documentado patológica o citológicamente.

20. Adenocarcinoma de la próstata sin diferenciación neuroendocrina o histología de células pequeñas.

21. Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona <50 ng/dL.

22. Progresión objetiva documentada, determinada por la progresión radiográfica para los sujetos con enfermedad medible después de la privación de andrógenos.

23. Recaída o progresión de la enfermedad después de haber recibido tratamiento con ≥1 de los siguientes agentes hormonales novedosos: abiraterona, enzalutamida, apalutamida o darolutamida.

24. Recaída o progresión de la enfermedad después de haber recibido ≥1 régimen de quimioterapia citotóxica que incluya un taxano.

Cáncer gástrico, segunda línea

25. Debe haber presentado adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) confirmado como negativo para la expresión de HER2 (IHC 0/1+ o IHC 2+/hibridación in situ negativa), según lo clasificado por las pautas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos (ASCO-CAP) y determinado antes de la inclusión mediante la evaluación en un laboratorio local que esté certificado por las Enmiendas de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) (sitios de EE. UU.) o acreditado según las regulaciones específicas del país.

26. Progresión de la enfermedad después de haber recibido tratamiento con solo 1 línea previa de terapia sistémica antitumoral que incluya quimioterapia basada en 5-FU con o sin terapia anti-PD-1. Para los sujetos cuyos tumores son positivos para claudina (CLDN) 18.2, se permite el tratamiento con quimioterapia basada en 5-FU con terapia dirigida a CLDN18.2 en el entorno de primera línea.

Cáncer de pulmón no microcítico

aa. Cáncer de pulmón no microcítico metastásico o localmente avanzado, documentado histológica o citológicamente, que no sea susceptible de cirugía o radioterapia curativa.

bb. Documentación de la ausencia de una mutación de un gen conductor que pueda ser tratada (es decir, reorganización de ALK, mutación BRAF V600E, mutaciones activadoras de EGFR [deleción del exón 19 o mutación L858R], mutación de inserción del exón 20 de EGFR, mutación HER2, mutación KRAS G12C, mutación de omisión del exón 14 de MET, fusión del gen NTRK 1/2/3, reorganización de RET o reorganización de ROS1). No se requieren nuevas pruebas para estas alteraciones genómicas para la evaluación.

cc. Recaída o progresión de la enfermedad después de recibir solo terapia anti-PD-(L)1 y QBP (es decir, doblete de platino) administrada en combinación o de forma secuencial para la enfermedad metastásica.

Cáncer de mama

dd. Cáncer de mama documentado patológicamente que se evalúa como HER2 negativo (IHC2+/ISH-, IHC1+ o IHC0 según las pautas de ASCO/CAP) y RH positivo (ya sea ER y/o PgR positivo [ER o PgR ≥1%] según las pautas de ASCO/CAP). Los resultados de HER2 y RH deben provenir de una muestra de tumor obtenida en el entorno metastásico.

ee. El participante debe haber recibido una línea de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico (mBC), pero no más de una línea y debe tener evidencia clínica o radiológica documentada de progresión tumoral después de o con un inhibidor de CDK 4/6 combinado con terapia endocrina; los tratamientos previos con inhibidores de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), inhibidores del objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), inhibidores de la proteína quinasa B (PKB), también conocidos como inhibidores de AKT, e inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) están permitidos.

4. Presenta ≥1 lesión medible en TC o RM según RECIST v1.1 según la evaluación del investigador. Los participantes con cáncer de próstata con enfermedad solo ósea pueden ser elegibles.

5. Proporciona una muestra de tumor pretratamiento que cumpla con 1 de los siguientes requisitos de recolección:

1. Biopsia tumoral de ≥1 lesión que no haya sido irradiada previamente y que se haya realizado desde la progresión con el régimen de terapia contra el cáncer sistémico más reciente y antes de la firma del consentimiento informado para tejidos (muestra de archivo pretratamiento).

O

2. Biopsia tumoral pretratamiento obtenida recientemente de ≥1 lesión que no haya sido irradiada previamente y que sea susceptible de muestreo, después de la firma del consentimiento informado para tejidos (muestra fresca pretratamiento).

6. Presenta un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa de Eastern (ECOG) de 0 o 1 en la evaluación.

Criterios de exclusión

Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán descalificados para la inclusión en el estudio:

1. Presenta cáncer gástrico HER2 positivo, según lo clasificado por las pautas de ASCO-CAP y determinado antes de la inclusión mediante la evaluación en un laboratorio local que esté certificado por las Enmiendas de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) (sitios de EE. UU.) o acreditado según las regulaciones específicas del país.

2. Presenta cáncer nasofaríngeo.

3. Presenta melanoma mucoso o uveal.

4. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) que requirió corticosteroides, tiene EPI/neumonitis actual o no se puede descartar EPI/neumonitis mediante imágenes en la evaluación.

5. Presenta compromiso respiratorio clínicamente grave (según la evaluación del investigador) resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes.

6. Está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos a una dosis de >10 mg de prednisona diarios o equivalente de actividad antiinflamatoria o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del día 1 del ciclo 1.

Los participantes que requieran el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o tópicos o inyecciones locales de esteroides pueden ser incluidos en el estudio.

7. Ha recibido previamente tratamiento con un anticuerpo anti-HER3 y/o un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que consiste en un derivado de exatecano que es un inhibidor de la topoisomerasa I (por ejemplo, trastuzumab deruxtecan).

8. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna activa en los últimos 3 años antes del día 1 del ciclo 1, excepto las siguientes:

1. Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.

2. Carcinoma intraepitelial del cuello uterino tratado adecuadamente.

3. Cualquier otra enfermedad in situ tratada de forma curativa.

9. Presenta cualquier evidencia de enfermedades graves o no controladas (por ejemplo, diátesis hemorrágica activa, infección grave activa), enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, factores geográficos, abuso de sustancias u otros factores que, en opinión del investigador, representen un alto riesgo para que el sujeto participe en el estudio o que pongan en peligro el cumplimiento del protocolo.

10. Ha recibido previamente tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa-1 (por ejemplo, irinotecán) en el entorno de la enfermedad avanzada o metastásica.