Inhibidor pan-RAS, YL-17231, en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan mutaciones en KRAS, HRAS o NRAS.

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos avanzados irresecables o metastásicos sin terapias estándar disponibles, o que hayan progresado o sean intolerables a las terapias estándar.
• Tumores sólidos avanzados que presenten mutaciones en KRAS, HRAS o NRAS, según lo determinado por pruebas de laboratorio, incluidas las pruebas realizadas en laboratorios locales.
• Enfermedad medible con al menos una lesión susceptible de evaluación de la respuesta según RECIST 1.1.
• Demostrar una función orgánica adecuada, según se define a continuación. Todas las pruebas de laboratorio de cribado deben realizarse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

1) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,2 × 10^9/L; 2) Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L; 3) Depuración de creatinina medida o calculada (DPC) (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min; 4) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN); 5) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas.

• Tener un estado funcional ECOG de 0-1.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas al inicio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Para las mujeres en edad fértil, deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de 30 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes varones en edad fértil deben estar quirúrgicamente esterilizados o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Edad ≥ 18 años al inicio del cribado.
• Ser capaz y estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado por escrito y a seguir las instrucciones del estudio.
• Periodo de eliminación de la terapia antitumoral previa: 1) Terapias citotóxicas ≥ 3 semanas; Mitomicina C o nitrosoureas ≥ 6 semanas; 2) Agentes de molécula pequeña ≥ 2 semanas o 5 × T1/2, lo que sea más largo; 3) Agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos) ≥ 4 semanas; Inmunoterapia (por ejemplo, inhibidores de CTLA4, PD-1, PD-L1) ≥ 4 semanas; 4) Radioterapia ≥ 4 semanas; 5) Radioterapia de campo limitado o radioterapia paliativa ≥ 2 semanas; 6) Cirugía mayor, excluyendo la biopsia ≥ 4 semanas (excepción: los pacientes pueden participar si se han recuperado por completo o no presentan efectos adversos intolerables o clínicamente significativos, pero debe haber transcurrido al menos 14 días entre la cirugía mayor y la administración de la primera dosis del fármaco del estudio); 7) Fármaco del estudio con un producto de investigación o uso no aprobado de un fármaco o dispositivo ≥ 4 semanas (≥ 2 semanas o 5 × T1/2, lo que sea más largo para los agentes de molécula pequeña).

Criterios de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren dexametasona ≥ 4 mg (o equivalente) o que requieren un aumento de la dosis de esteroides dentro de los 14 días previos a la primera dosis de YL-17231.
• Cualquier terapia concomitante con quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.
• Toxicidades no resueltas de la terapia previa, definidas como no resueltas a NCI CTCAE v.5.0 Grado ≤ 1 o al estado basal, con la excepción de las endocrinopatías de la terapia previa y tratadas con éxito (como el hipotiroidismo), la alopecia, el vitíligo y la neuropatía periférica ≤ grado 2.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con una enfermedad actual o con antecedentes conocidos de enfermedad definitoria del SIDA o infección por el VIH con un recuento de células T CD4+ < 350 células/µL y una carga viral de VIH superior a 400 copias/µL.
• Los pacientes con hepatitis viral activa (de cualquier etiología) están excluidos. Sin embargo, los pacientes con evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B y una prueba positiva para el anticuerpo del antígeno del núcleo de la hepatitis B) que tengan una carga viral por debajo del límite de cuantificación (título de ADN del VHB < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) y que no estén recibiendo actualmente terapia de supresión viral pueden ser elegibles y se debe discutir con el médico responsable. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que hayan completado un tratamiento antiviral curativo y tengan una carga viral por debajo del límite de cuantificación pueden ser elegibles y se debe discutir con el médico responsable.
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos presentes actualmente o en los últimos 6 meses:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York ≥ Clase 2).

2. Cualquier anomalía clínicamente significativa (según lo evalúe el investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda o bloqueo cardíaco de tercer grado.

3. Síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses.

4. Arritmia cardíaca clínicamente significativa.

• Intervalo QTC medio corregido (Frederica) para la frecuencia cardíaca > 450 ms.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% o el límite inferior de lo normal (según el estándar institucional).
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, que incluyen hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, diátesis hemorrágica activa o infección activa, según lo determine el investigador.
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar pastillas enteras. Presencia de una enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de YL-17231, según lo determine el investigador.
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con esteroides o neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial concomitante.
• Una neoplasia maligna adicional activa que está progresando o requiere un tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer cervical in situ.
• Alergia conocida a cualquier componente de YL-17231.
• El paciente tiene trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias u otros trastornos conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo, en opinión del investigador.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando o que esperan concebir durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de cribado y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo.