Estudio de fase 1b, abierto, con ulixertinib y cetuximab, o ulixertinib en combinación con cetuximab y encorafenib, en pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico que previamente han recibido terapia dirigida a EGFR o BRAF.

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión para ser elegibles:

1. Presentación de un Consentimiento Informado firmado antes de que se realicen los procedimientos de selección.

1. Los pacientes que no hablen inglés serán elegibles para participar con la colaboración del departamento de asistencia lingüística de MD Anderson en el proceso de consentimiento informado (según el procedimiento operativo estándar 04\_Proceso de consentimiento informado de MD Anderson).

2. Las personas que, según el juicio médico razonable, carezcan de la capacidad para comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de su participación en este estudio, no serán elegibles para participar.

2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.

3. Diagnóstico histológico (o citológico) confirmado de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad no resecable y/o metastásica que sea medible según los criterios RECIST 1.1.

4. Estado de mutación en el momento del diagnóstico de cáncer colorrectal, determinado en tejido tumoral o ADN tumoral circulante (antes de cualquier quimioterapia sistémica):

1. Cohorte A: estado KRAS, NRAS, ectodominio de EGFR, BRAF V600E negativo (wild-type).

2. Cohorte de expansión de BRAF: debe estar presente la mutación BRAF V600E.

5. Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para el CRC metastásico (mCRC), o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para el cáncer colorrectal resecado.

6. Tratamiento previo con:

a. Cohorte A: terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) durante al menos 16 semanas con RC o RP como mejor respuesta, antes de la progresión.

b. Cohorte de expansión de BRAF: terapia BRAF (que no incluya regorafenib) y terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab).

7. Estado funcional ECOG ≤ 1.

8. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia deben haberse recuperado (según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos \[CTCAE\] de grado ≤ 1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2, antes del día 1 del estudio. Se requiere un período de suspensión de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el día 1 del estudio (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).

9. Los pacientes que hayan recibido radioterapia deben haber completado y recuperado por completo de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de suspensión de al menos 7 días entre el final de la radioterapia y el día 1 del estudio.

10. Estado hematológico adecuado: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones; plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones.

11. Función hepática adecuada:

1. ALT y AST ≤ 3 × LSN, o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.

2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN.

i. Nota: se permitirá que los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 × LSN, siempre que su nivel de bilirrubina indirecta sea ≤ 1,5 × LSN.

ii. Nota: los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (por ejemplo, hemólisis, hematoma) pueden ser incluidos después de la discusión y el acuerdo con el investigador principal.

12. Función renal adecuada: ya sea creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o depuración de creatinina calculada (determinada según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min en la fase de selección.

13. Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de tres ECG).

14. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.

15. Dado que no se conoce la teratogenicidad del cetuximab, el paciente, si es sexualmente activo, debe ser postmenopáusico, quirúrgicamente estéril o utilizar métodos anticonceptivos eficaces (hormonales o de barrera). Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión.

16. Disposición y capacidad para participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.

17. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del agente en investigación pueden ser incluidos después de la consulta con el investigador principal.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan con uno o más de los siguientes criterios no serán elegibles para la inclusión en este ensayo:

1. Antecedentes de reacción alérgica de grado 3 o 4 o intolerancia atribuida al cetuximab o al panitumumab.

2. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los del cetuximab, o si el paciente tiene antecedentes de alergia a la carne roja o picaduras de garrapatas.

3. Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 o intolerancia atribuida al encorafenib u otro inhibidor de BRAF (cohorte de expansión de BRAF).

4. Exposición previa a un inhibidor de ERK1/2.

5. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas.

• Nota: se permite la inclusión de pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales conocidas deben estar estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética \[RM\] o tomografía computarizada \[TC\]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la fase de selección.

6. Enfermedad leptomeningea conocida.

7. Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC).

8. Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 3 años de la inclusión en el estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio.

9. Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyan cualquiera de las siguientes:

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 12 meses antes de la fase de selección,
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, clase NYHA 3 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la fase de selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística,
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes afecciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluida, entre otras, la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino.

10. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 170 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar de la terapia actual.

11. El paciente tiene una infección bacteriana o fúngica sistémica activa (que requiere antibióticos y/o antifúngicos intravenosos en el momento de iniciar el tratamiento del estudio).

12. Los participantes con VIH positivo no son elegibles a menos que cumplan con todos los siguientes requisitos:

a. Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) que no esté contraindicado.

b. No se requiere el uso de antibióticos o agentes antifúngicos concomitantes para la prevención de infecciones oportunistas.

c. Un recuento de CD4 > 250 células/mcL y una carga viral de VIH indetectable en pruebas estándar basadas en PCR.

13. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.

a. La hepatitis B activa se define como cualquiera de las siguientes:

• HBsAg (+), ADN de VHB > 200 UI/mL (36 copias/mL);
• HBsAg (+), ADN de VHB ≤ 200 UI/mL y elevación persistente o intermitente de ALT/AST y/o biopsia hepática que muestre hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave.
• Nota: los participantes que son HBsAg (-), HBcAb (+) son elegibles y deben ser monitoreados/tratados según el estándar de atención local.

b. La hepatitis C activa se define como:

• Anticuerpos contra el VHC positivos; Y
• Presencia de ARN del VHC.

14. Función gastrointestinal o enfermedad alterada que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).

15. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.

16. Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento, a discreción del investigador tratante.

17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

18. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar el consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.