oHSV2-PD-L1/CD3-BsAb administrado mediante inyección intratumoral.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años de edad.

2. El sujeto debe tener un diagnóstico confirmado de tumores sólidos mediante biopsia, o mediante biopsia y citología. Los tumores deben presentar lesiones palpables, visibles o detectables mediante ecografía (por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de células escamosas cutáneo y carcinoma de mama).

Los sujetos con tumores que solo están confirmados por citología no son elegibles para este ensayo. La Parte 2 incluirá solo a sujetos con melanoma avanzado o CSCC.

3. El sujeto debe haber recibido y no haber respondido a todas las terapias estándar disponibles.

Los sujetos que son intolerantes al tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren beneficio clínico, o que son intolerantes al tratamiento, o que se niegan al tratamiento estándar, también serán elegibles para este estudio.

4. El sujeto debe presentar enfermedad medible, según lo determinado por la versión 1.1 de los criterios RECIST. Al menos 1 lesión debe ser adecuada para la inyección intratumoral. Las lesiones para la inyección deben tener un diámetro mayor de ≥ 10 mm y menor de ≤ 60 mm.

5. Los pacientes con melanoma que previamente recibieron tratamiento con IMLYGIC (Talimogene laherparepvec, T-Vec) son elegibles después de suspender la última dosis del tratamiento previo con T-Vec durante ≥ 12 semanas antes de la primera dosis de IP.

6. Los sujetos que han presentado progresión con la terapia estándar disponible o que no son elegibles para la terapia estándar disponible, son elegibles para este ensayo después de la última dosis del tratamiento previo, que debe ser ≥ 4 semanas o 5 vidas medias (si es necesario), lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. El sujeto debe tener una esperanza de vida prevista de ≥ 12 semanas.

8. El sujeto debe tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

9. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del consentimiento hasta 30 días después del último tratamiento del estudio. Las mujeres deben aceptar no amamantar desde el cribado, durante todo el período del estudio y durante 180 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de una semana antes del inicio del tratamiento.

11. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las restricciones sobre la medicación concomitante prohibida.

12. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe el fármaco del estudio.

13. El sujeto debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. El sujeto presenta toxicidad en curso ≥ grado 2 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) atribuible a terapias antineoplásicas previas consideradas clínicamente significativas.

2. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes del cribado.

3. El sujeto participa simultáneamente en otro estudio de intervención o ha recibido un producto de investigación ≤ 30 días o 5 vidas medias antes de la primera administración del fármaco del estudio.

4. El sujeto con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC), excepto los pacientes con lesiones en el SNC que han sido tratadas y no presentan evidencia de progresión en el cerebro en la TC/RM durante ≥ 3 meses y han dejado de tomar esteroides al menos 4 semanas antes de la primera administración de IP.

5. El sujeto con enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica en los últimos 2 años (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis),

enfermedad de Graves, hipofisitis, etc.). Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Sujeto con vitíligo o alopecia
• Sujeto con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) estable con terapia de reemplazo hormonal
• Asma infantil que se ha resuelto
• Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
• Diabetes mellitus tipo 1. Nota: La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

6. El sujeto con otra neoplasia maligna que actualmente requiere tratamiento.

7. El sujeto con tumores que encierran estructuras vasculares importantes, como la arteria carótida, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares vitales o tumores en ubicaciones que tienen un alto riesgo de eventos adversos o que, de otro modo, no se consideran apropiados para la inyección intratumoral.

8. El sujeto con función orgánica y de médula ósea inadecuada que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios:

• Leucocitos < 3000/μL
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL (Los sujetos tratados con G-CSF o GM-CSF dentro de los 14 días anteriores al cribado no serán incluidos).
• Plaquetas < 100.000/μL (Los sujetos con una transfusión de plaquetas o tratados con TPO, agonista del receptor de TPO o IL11 dentro de los 14 días anteriores al cribado no serán incluidos).
• Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL (Los sujetos con una transfusión de sangre o tratados con EPO dentro de los 14 días anteriores al cribado no serán incluidos).
• Relación normalizada internacional (INR) > 1,5 × LSN y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) > 1,5 × límites normales institucionales
• Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × límites normales institucionales (sujetos con síndrome de Gilbert conocido que se excluyen si TBL > 3,0 × límites normales institucionales o bilirrubina directa > 1,5 × límites normales institucionales)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) > 3,0 × límites normales institucionales. Sujetos con tumores en el hígado, AST y ALT > 5 × límites normales institucionales.
• Albúmina < 3,0 g/dL
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (Se calcula según la fórmula CKD-EPI)

9. El sujeto con una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la primera administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

10. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, una infección activa o en curso (por ejemplo, sujetos con lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de la infección herpética (por ejemplo, queratitis o encefalitis herpética), o sujetos que requieren tratamiento sistémico intermitente o crónico (intravenoso u oral) con un fármaco antiherpético (por ejemplo, aciclovir), distinto del uso tópico intermitente), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, cualquier forma de abuso de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de las visitas o los requisitos del estudio, o una afección que podría invalidar la comunicación con el investigador.

11. Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B, inmunoglobulina o anticuerpo IgG del núcleo de la hepatitis B o hepatitis C (prueba de IgG o ácido ribonucleico (ARN)), lo que indica una infección aguda o crónica.

12. El sujeto tiene antecedentes de ascitis moderada a grave, ascitis clínicamente significativa y/o de rápida acumulación, várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática o derrame pericárdico y/o pleural relacionado con la insuficiencia hepática dentro de los 6 meses del cribado. Se permite la ascitis leve que no impida una inyección intratumoral segura de BS006.

13. El sujeto tiene un electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo en el cribado.

14. El sujeto tiene enfermedad cardiovascular sintomática en los 12 meses anteriores, a menos que se haya obtenido la consulta y aprobación de un cardiólogo para la participación en el estudio, incluido, entre otros, los siguientes: enfermedad coronaria significativa (por ejemplo, que requiere angioplastia o colocación de stent), infarto de miocardio agudo o angina inestable < 3 meses antes del cribado, hipertensión no controlada, arritmia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥ 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York).

15. El sujeto tiene antecedentes de diátesis hemorrágica, está en tratamiento con anticoagulantes o tiene parámetros de coagulación-fibrinolisis anormales (por ejemplo, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT), tiempo de trombina (TT) y recuento de plaquetas).

16. El sujeto tiene afecciones médicas que predisponen al sujeto a un riesgo médico adverso en caso de carga de volumen (por ejemplo, infusión de bolo de líquidos intravenosos), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con BS006.

17. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a BS006 o a cualquier componente de la formulación utilizada, incluida una reacción adversa previa a la vacuna contra la viruela.

18. El sujeto ha tenido exposición previa a BS006.