Un estudio de KM501 en pacientes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el consentimiento informado;

2. Tener al menos 18 años y menos de 75 años en la fecha de la firma del consentimiento informado;

3. Pacientes con tumores sólidos avanzados histológicamente o citológicamente confirmados que hayan presentado progresión de la enfermedad desde la última terapia antitumoral, que no tengan terapia estándar disponible, que no toleren o se nieguen a la terapia estándar;

• Etapa Ia: Pacientes con tumores sólidos avanzados recurrentes o metastásicos con expresión, amplificación o mutación de HER2; la etapa Ia puede referirse a (pero no se limita a) tipos específicos de tumores en la etapa Ib;
• Etapa Ib: Cáncer de mama avanzado HER2-positivo o con expresión, cáncer de urotelio avanzado, cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, cáncer de ovario avanzado y cáncer de endometrio avanzado; Cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico con RAS y BRAF de tipo salvaje y con expresión o amplificación de HER2; Cáncer de pulmón no microcítico avanzado con una mutación de HER2. Otros tumores avanzados que sean HER2-positivos o con expresión, HER2 amplificado o mutado pueden determinarse después de la discusión con el patrocinador.

4. El paciente deberá proporcionar un informe previo de la prueba de HER2. Si no existe un resultado previo de la prueba de HER2, se proporcionará el tejido tumoral archivado o biopsiado para la prueba de HER2 en un hospital de nivel 3A o en un laboratorio central. El estado de HER2 del tejido tumoral será determinado por el investigador basándose en informes y resultados de pruebas previos de un hospital de nivel 3A o de un laboratorio central. El estado de HER2 es el siguiente:

• Expresión de HER2: IHC(3+), IHC(2+) o IHC(+);
• HER2 positivo: IHC(3+) o IHC(2+) con prueba ISH positiva;
• Amplificación de HER2: ISH positivo o amplificación de HER2 confirmada por NGS/PCR;
• Mutación de HER2: Una mutación de HER2 identificada por NGS/PCR/secuenciación de Sanger.

5. La puntuación del estado físico ECOG es de 0 o 1;

6. Requisitos de las lesiones: Los pacientes en etapa Ia deben tener lesiones evaluables; los pacientes en etapa Ib deben tener al menos una lesión diana medible. Para las dianas tratadas previamente con radiación, una lesión medible se considera solo si hay una progresión definida [ver el Apéndice 3 para la definición de lesiones medibles en tumores sólidos].

7. Supervivencia esperada ≥12 semanas;

8. Dentro de los 7 días previos a la administración inicial del fármaco, los pacientes deben cumplir con los siguientes valores de las pruebas de laboratorio para garantizar una función orgánica y hematopoyética adecuada (sin transfusión de sangre, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y otros tratamientos con factores de crecimiento hematopoyéticos, terapia hepatoprotectora u otro tratamiento de soporte médico dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial del fármaco).

9. Un hombre o una mujer con potencial reproductivo debe consentir el uso de métodos anticonceptivos eficaces a partir de la firma de un formulario de consentimiento informado y continuar durante seis meses después del final del tratamiento del estudio (Apéndice 6). Las pruebas de embarazo para las mujeres en edad reproductiva deben ser negativas dentro de los 7 días de la primera administración del fármaco del ensayo (potencial de fertilidad definido como mujeres premenopáusicas que no se han sometido a una ligadura de trompas o histerectomía, o dentro de 1 año después de la menopausia).

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central conocidas o no tratadas, incluidas las metástasis meníngeas. No incluye: Después de la radioterapia, examen de resonancia magnética/tomografía computarizada al menos 4 semanas antes de la administración inicial del fármaco del ensayo (que muestre lesiones estables, sin síntomas o signos neurológicos incontrolables (por ejemplo, epilepsia, dolor de cabeza, náuseas/vómitos centrales, disfunción neurológica progresiva, papiledema), o cualquier tratamiento que no requiera tratamiento local (por ejemplo, radiación) y sistémico (por ejemplo, metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas de manitol o corticosteroides);

2. Pacientes con otros cánceres dentro de los 5 años previos a la administración inicial del fármaco experimental, excepto aquellos con carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas local de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, etc., que no hayan recidivado ni metastatizado después del tratamiento radical;

3. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida u otra terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más reciente) antes de la administración inicial del fármaco de prueba, y que hayan sido tratados con hierbas medicinales chinas o medicamentos patentados con fines antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial;

4. Pacientes que requieran tratamiento sistémico con una dosis de un corticoesteroide >10 mg/día equivalente a prednisona (ver el Apéndice 9 para la conversión de dosis) u otro inmunosupresor dentro de los 14 días previos a la administración inicial del fármaco del ensayo o durante el período del estudio. Las dosis inhaladas o tópicas ≤10 mg/día equivalentes a prednisona están permitidas en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. El uso a corto plazo de corticosteroides en dosis >10 mg/día equivalentes a prednisona está permitido para la prevención (por ejemplo, alergia al contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos);

5. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor (según lo determine el investigador) o a radioterapia radical dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial del fármaco de prueba; o que hayan recibido radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial del fármaco del ensayo; o que hayan recibido agentes radiactivos (estroncio, samario, etc.) con fines terapéuticos dentro de las 8 semanas previas a la primera administración del fármaco de prueba;

6. Pacientes que hayan recibido otros fármacos o tratamientos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial del fármaco de investigación;

7. ILD (no infecciosa) enfermedad pulmonar intersticial (ILD) que requiera tratamiento con glucocorticosteroides o ILD/neumonía clínicamente significativa activa o actual, o ILD/neumonía sospechosa que no pueda excluirse mediante imágenes durante el cribado;

8. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Valor del análisis de laboratorio: ANC≥ 1,5 × 109/L; PLT≥ 100 × 109/L Hb≥ 90 g/L; CR≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) y aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault); T-BIL ≤ 1,5 veces LSN; ALT y AST Etapa Ia: ≤ 2,5 veces LSN; Etapa Ib: ≤ 2,5 LSN, o ≤ 5 LSN (para pacientes con metástasis hepáticas); INR y PT≤ 1,5 veces LSN; APTT≤ 1,5 veces LSN;

9. Virus de la hepatitis B activo (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo con ADN-VHB> límite superior de cuantificación) o infección por el virus de la hepatitis C (anticuerpo contra el VHC positivo y ARN del VHC positivo);

10. Infecciones activas que requieran tratamiento sistémico, incluida la tuberculosis activa, dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial del fármaco experimental;

11. Derrame pleural, derrame pericárdico y derrame abdominal que no pudieron controlarse mediante una intervención adecuada, presentes dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial del fármaco de prueba (nota: los pacientes con pequeñas cantidades de derrame que solo pudieran detectarse mediante un examen de imagen podrían incluirse);

12. Pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos previos;

13. La toxicidad asociada con la terapia antitumoral previa no regresó a grado 1 o inferior (NCI-CTCAE v5.0) (excepto por alopecia, hipoparatiroidismo de grado 2 o toxicidad que el investigador considere que no representa un riesgo para la seguridad);

14. Pacientes con sangrado gastrointestinal activo, obstrucción intestinal, parálisis intestinal, glaucoma, diabetes no controlada y otras enfermedades concomitantes graves;

15. Pacientes con antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas;

16. Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa: pacientes con arritmias graves, isquemia miocárdica aguda, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (grado NYHA ≥ 2 (Apéndice 5)), fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% dentro de los 6 meses previos a la administración inicial del fármaco experimental, pacientes con antecedentes de síndrome de QT largo o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo con intervalos QTcF corregidos por frecuencia cardíaca > 450 mseg (masculino) y > 470 mseg (femenino) utilizando la fórmula de Fridericia (Apéndice 7);

17. Hipertensión no controlada con tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥140 y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);

18. Antecedentes de accidentes cerebrovasculares, incluido el ataque isquémico transitorio o el accidente cerebrovascular, dentro de los 6 meses previos a la administración inicial del fármaco experimental;

19. Pacientes con cáncer colorrectal en etapa Ib: pacientes con mutaciones activadoras conocidas en los exones 2, 3 y 4 de KRAS/NRAS y V600E de BRAF (excepto aquellos en los que el investigador considere que se beneficiarán);

20. Pacientes con antecedentes de neuropatía periférica de grado 2 o superior;

21. Personas que se sabe que son alérgicas al anticuerpo bispecífico humanizado recombinante anti-HER-2 conjugado con MMAE y sus componentes (L-histidina, clorhidrato de histidina, polisorbato 80, etc.);

22. Antecedentes de hipersensibilidad, angioedema o hipotensión grave causados por Herceptin o pertuzumab o fármacos biosimilares;

23. Pacientes con una enfermedad mental conocida que pueda afectar el cumplimiento del tratamiento;

24. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o mujeres en período de lactancia;

25. El investigador considera que el paciente no es apto para participar en el estudio clínico por alguna anomalía clínica o de laboratorio u otra razón.