Ensayo de fase I de adagrasib (MRTX849) en combinación con cetuximab e irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de colon o recto con mutación KRASG12C. La presencia de KRASG12C en ctADN también puede utilizarse como base para la elegibilidad, con la aprobación de los investigadores principales del estudio o del centro.
• Enfermedad irresecable o metastásica.
• Tratamiento previo con al menos dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica (donde un régimen se define como una combinación única de 5-FU, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab (o biosimilar), capecitabina). Un tratamiento con terapia adyuvante con progresión dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia se considerará un régimen de quimioterapia previo.
• Presencia de lesiones tumorales que se evaluarán según RECIST 1.1; los pacientes deben tener enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de la combinación propuesta en pacientes < 18 años, y dado que los tumores sólidos con mutación KRASG12C son poco frecuentes en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• La terapia sistémica previa más reciente (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y la radioterapia deben haberse interrumpido al menos 2 semanas antes de la primera dosis o durante cinco vidas medias, lo que sea más corto.
• Recuperación de los efectos adversos de la terapia previa en el momento de la inclusión, hasta ≤ Grado 1 (excluyendo la alopecia y la neuropatía inducida por oxaliplatino).
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Valores de laboratorio dentro del período de cribado:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
• INR/TPP ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 2 semanas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (si está asociada con la enfermedad de Gilbert o la homocigosis UGT1A1\*28, ≤ 3 LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 LSN (si está asociada con metástasis hepáticas ≤ 5 LSN)
• Depuración de creatinina estimada ≥ 60 mL/min según Cockcroft-Gault o CKD-EPI.
• Las mujeres en edad fértil o los hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y durante 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
• Proceso de consentimiento informado completado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
• Disposición y capacidad para cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico.

Criterios de exclusión:

• Metástasis cerebrales activas, a menos que estén adecuadamente tratadas y el paciente esté neurológicamente estable (excepto por los síntomas residuales del tratamiento del sistema nervioso central) durante al menos 2 semanas antes de la inclusión, sin corticosteroides o con una dosis estable o descendente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
• Tratamiento previo con un inhibidor de KRASG12C + combinación de inhibidor de EGFR
• Pacientes con meningitis carcinomatosa.
• Antecedentes de hemoptisis o hemorragia significativa en las 4 semanas previas a la primera dosis, a menos que se hayan resuelto o estén estables.
• Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Antecedentes de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que probablemente altere la absorción del tratamiento del estudio.
• Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

• Fibrilación auricular sintomática o no controlada u otra arritmia
• Angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Clase 3 de la NYHA en los últimos 6 meses.
• QTc > 480 milisegundos.
• LVEF, si se conoce, fuera del rango permitido para el MRTX849 en monoterapia
• Necesidad continua de un medicamento con cualquiera de las siguientes características que no se pueda cambiar a un tratamiento alternativo antes de la inclusión en el estudio (ver Apéndice 2): riesgo conocido de Torsades de Pointes o prolongación del QT; sustrato de CYP3A con un índice terapéutico estrecho; inductor o inhibidor fuerte de CYP3A y/o P-gp; inhibidor fuerte de BCRP; e inhibidores de la bomba de protones.
• Presencia conocida o sospechada de otra neoplasia que pueda confundirse con la neoplasia que se está estudiando.
• Seropositividad conocida o sospechada para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa. Se permite el tratamiento de pacientes con hepatitis C sin carga viral detectable.
• Embarazo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa durante el cribado.
• Lactancia o intención de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
• Cualquier enfermedad grave, enfermedad concurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, probablemente interfieran con la participación del paciente en el estudio o con la interpretación de los resultados.