Hidroxicloroquina en combinación con encorafenib y cetuximab o panitumumab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF refractario.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal en estadio IV confirmado histológicamente, positivo para la mutación BRAF V600E, y haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica, y no haber recibido terapia previa con inhibidores de BRAF. Los pacientes deben tener enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1. Consulte la Sección 7 para la evaluación de la enfermedad medible. Se utilizará una exploración de imagen basal.
• Los pacientes deben haber interrumpido la quimioterapia o la terapia dirigida previa al menos 14 días antes del día 1 (D1) del inicio del tratamiento del estudio (E+C). Nota: se permite que los pacientes inicien el tratamiento estándar con encorafenib y cetuximab/panitumumab (antes del registro, hasta 14 días).
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• Los pacientes deben presentar un estado funcional ECOG de 0 o 1. [Consulte el Apéndice 1].
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define a continuación. Si los valores de laboratorio están fuera de estos límites en la fase de selección, se pueden repetir las pruebas de laboratorio en un plazo de 14 días. Si los valores de laboratorio cumplen los criterios en la fase de selección, según se indica a continuación, no es necesario repetirlos:
• Leucocitos (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL. NOTA: se permitirán transfusiones para alcanzar este valor, pero no más de 2 unidades de concentrado de hematíes en las 4 semanas anteriores.
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mcL. Se permitirán transfusiones para alcanzar este valor, pero no más de 2 unidades de transfusión de plaquetas en las 2 semanas anteriores.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) institucional.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, o < 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.
• Creatinina, O 1,5 x LSN O tasa de filtración glomerular (TFG). La TFG estimada se calcula mediante la fórmula C-G > 50 ml/min/1,73 m2. Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior normal.
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes infectados que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable.
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que están recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la exploración de imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase 2B o superior. Nota: Los pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca de la clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, no son elegibles.
• Se requiere que las mujeres en edad fértil (MUF) tengan una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días previos al inicio de la administración. Nota: La prueba deberá repetirse si el día 1 del ciclo 1 es más de 3 días después del registro. Las mujeres que no tienen capacidad de reproducción pueden incluirse sin una prueba de embarazo en suero si están quirúrgicamente esterilizadas o han pasado al menos 1 año desde la menopausia.
• Los efectos del encorafenib y el cetuximab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos.

Por esta razón, y debido a que el encorafenib, el cetuximab [Clase C] y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil (MUF) y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (solo se permiten métodos anticonceptivos no hormonales eficaces, por ejemplo, método de barrera; abstinencia a partir del momento del consentimiento informado (al menos 14 días antes del día 1 del ciclo 1), durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la terapia.

Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres que estén siendo tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados a partir del momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración. NOTA: A discreción del investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente garantice el cumplimiento.

(La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos térmicos y postovulatorios] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables). NOTA: No se permiten los métodos basados en hormonas (por ejemplo, anticonceptivos orales) como anticonceptivos, ya que el encorafenib puede aumentar la concentración sérica de las píldoras anticonceptivas orales. Nota: Una MUF es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que haya optado por la abstinencia) que cumpla los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral.
• Ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha pasado por la menopausia natural durante más de 12 meses).

• Pacientes que hayan recibido cualquier tipo y número de terapias antineoplásicas previas. Excepción: inhibidores de BRAF o MEK.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento antineoplásico previo (excepto la alopecia, la neuropatía y los valores de laboratorio que figuran en los Criterios de elegibilidad 3.1.6) deben ser de grado 1 o inferior, según los Criterios de terminología común para los eventos adversos, versión 5 (CTCAE versión 5), en el momento del inicio del tratamiento (día 1 del ciclo 1). Nota: Si un paciente está recibiendo los 14 días de tratamiento estándar y presenta una toxicidad atribuible a este, se le permitirá registrarse si la toxicidad se atribuye claramente al tratamiento estándar y se proporciona la documentación correspondiente.
• Si un paciente ha sido sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Los pacientes deben tener un intervalo QTc ≤ 480 ms en el ECG. Nota: Un único ECG de 12 derivaciones es aceptable.
• Los pacientes deben ser capaces de tragar y retener la medicación oral y no deben tener ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente significativa (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección gástrica, resección de intestino delgado con disminución de la absorción intestinal) que pueda alterar la absorción.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia ≤ 14 días antes de la fecha prevista de inicio del tratamiento. Nota: se permite que los pacientes inicien el tratamiento estándar con encorafenib y cetuximab (antes del registro, hasta 14 días). Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, es decir, el día 1 del ciclo 1 (que es el inicio del tratamiento con E+C).

Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con alguno de los siguientes no son elegibles:

• Quimioterapia cíclica en un período de tiempo inferior a la duración del ciclo para ese tratamiento antes del día 1 del ciclo 1 (tratamiento con E+C).
• Terapia biológica, excepto bevacizumab o aflibercept, terapia de moléculas pequeñas continua o intermitente, en un período de tiempo inferior a 5 vidas medias o inferior a 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Terapia con bevacizumab o aflibercept < 21 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia, incluido > 30% de la médula ósea. Nota: Se permite la radioterapia paliativa en el momento de la inscripción. Pacientes con enfermedad leptomeníngea o metástasis que causen compresión de la médula espinal que sean sintomáticas o no tratadas o que no estén estables durante ≥ 90 días (debe documentarse mediante imagen) o que requieran corticosteroides. Los sujetos que estén recibiendo una dosis estable de corticosteroides durante > 28 días y no más de 10 mg de prednisona al día o el equivalente, o que hayan dejado de tomar corticosteroides durante al menos 7 días antes del día 1 del ciclo 1 (tratamiento con E+C), pueden ser incluidos con la aprobación del médico responsable. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuibles a compuestos de composición química o biológica similar a la hidroxicloroquina, el encorafenib o el cetuximab.

Pacientes que estén utilizando cualquier medicamento que sea un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 < 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. [Consulte el Apéndice 6]. Nota: Se debe evitar el pomelo/jugo de pomelo, las naranjas de Sevilla y el carambolo durante el tratamiento. Pacientes con antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica. Pacientes con antecedentes o evidencia actual de enfermedad ocular grave (por ejemplo, oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para la OVR, incluidos el glaucoma o la hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndrome de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad). Pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 90 días antes del día 1 del ciclo 1 (inicio del tratamiento con E+C), incluidos los accidentes isquémicos transitorios, los accidentes cerebrovasculares, la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Trastorno neuromuscular concurrente que esté asociado con el potencial de elevación de la creatina quinasa (CK) (por ejemplo, miositis inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal). Pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o que se sabe que tienen alguno de los siguientes genotipos: UGT1A1\*6/\*6, UGT1A1\*28/\*28 o UGT1A1\*6/\*28. Pacientes con antecedentes conocidos de psoriasis o porfiria. Pacientes que tengan una enfermedad intercurrente no controlada, que incluya, entre otras, las siguientes:

• Antecedentes de infarto de miocardio agudo, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, la cirugía de bypass coronario (CABG) o la angioplastia coronaria o la colocación de un stent) en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1 (inicio del tratamiento con E+C).
• Infección activa o en curso que requiera tratamiento sistémico.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca o alteración de la conducción clínicamente significativa < 6 meses antes del día 1 del ciclo 1 (inicio del tratamiento con E+C), EXCEPTO la fibrilación auricular o la taquicardia supraventricular paroxística.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento. Pacientes que estén embarazadas o amamantando. Pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.