Estudio del anticuerpo monoclonal IMT-009 en pacientes con tumores sólidos avanzados o linfomas.

Criterios de inclusión principales:

Fase 1:

1. Hombres y mujeres ≥18 años de edad en el momento del consentimiento.

2. Disposición y capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.

3. Pacientes con cáncer sólido localmente avanzado o metastásico, o linfoma, documentado histológica o citológicamente, que sea progresivo o que haya fallado a las terapias enumeradas a continuación, o que sean intolerantes a la terapia estándar o no cumplan los requisitos para ella o se nieguen a recibirla, según se detalla a continuación.

• Los pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con un inhibidor de puntos de control deben presentar una recaída o refractariedad anti-PD-L1, definida por evidencia clara de progresión radiológica o clínica durante o dentro de los 4 meses posteriores a la última dosis de anti-PD-L1.
• No hay límite en el número de regímenes de tratamiento previos que un paciente pueda haber recibido antes de la inscripción.

Debe tener uno de los siguientes tipos de cáncer sólido o linfoma:

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) - escamoso o no escamoso:

• Debe haber recibido previamente quimioterapia y un inhibidor de puntos de control (ya sea de forma secuencial o en combinación), según el estado de PD-L1.
• No debe tener documentada una mutación de EGFR, ALK, ROS, RET, BRAFV600E, Met exon 14 skipping o KRAS.
• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC) - HPV+ o -:

• Debe haber recibido previamente tratamiento con quimioterapia a base de platino y un inhibidor de puntos de control (ya sea de forma secuencial o en combinación), según el estado de PD-L1.
• Cáncer de mama triple negativo (CMTN):

• Debe haber recibido previamente tratamiento con quimioterapia (antraciclinas, y/o taxanos, y/o platino, y/o gemcitabina); sacituzumab govitecan; un inhibidor de puntos de control si PD-L1+; un PARPi para pacientes con mutaciones gBRCA.
• Carcinoma de células escamosas cutáneo:

• Debe haber recibido previamente tratamiento con un inhibidor de puntos de control.
• Cáncer de mama con receptor hormonal positivo (CRH+):

• Debe haber recibido terapia endocrina, un inhibidor de CDK 4/6 (preferiblemente en combinación con terapia endocrina en primera o segunda línea, o como monoterapia), un inhibidor de PI3K y terapia endocrina para tumores con mutación activadora de PIK3CA; y un PARPi para pacientes con mutaciones gBRCA.
• Carcinoma de intestino delgado:

• Debe haber recibido previamente tratamiento con al menos un régimen a base de 5FU o capecitabina (como, entre otros, FOLFOX, FOLFIRI o CAPOX), con o sin bevacizumab, y un inhibidor de PD1/PD-L1 solo o en combinación con un inhibidor de CTLA4 (para tumores MSI-H o dMMR).
• Cáncer de esófago:

• Debe haber recibido previamente tratamiento con quimioterapia a base de platino y un inhibidor de puntos de control (ya sea de forma secuencial o en combinación, según el estado de PD-L1), y un agente anti-HER2 para pacientes con tumores con sobreexpresión conocida de HER2.
• Cáncer colorrectal (MSS y MSI-H/dMMR):

• Debe haber recibido al menos un régimen de quimioterapia a base de 5FU, con bevacizumab o cetuximab/panitumumab, y/o un PD1/PD-L1 (en monoterapia o en combinación con CTLA4) para tumores dMMR/MSI-H.
• Para pacientes con mutación conocida de BRAF V600E: debe haber recibido previamente tratamiento con una combinación de encorafenib y cetuximab o panitumumab.
• Linfoma difuso de células B grandes (LDCL) confirmado histológicamente:

• Debe haber recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas, incluido el tratamiento previo con quimioterapia y un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, CHOP).
• Debe ser inelegible o negarse a recibir terapias con beneficios clínicos demostrados, como, por ejemplo, CAR-T o trasplante de células madre autólogas.
• Linfoma de Hodgkin:

• Debe haber recibido al menos 3 terapias sistémicas previas, incluida la quimioterapia combinada (por ejemplo, ABVD).
• Linfoma de Burkitt:

• Debe haber recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas.
• Debe ser inelegible o negarse a recibir terapias con beneficios clínicos demostrados.
• Linfoma folicular:

• Debe haber recibido 3 líneas de tratamiento previas y debe haber recibido rituximab y quimioterapia.

4. Los pacientes con tumores sólidos deben tener enfermedad medible según RECIST 1.1. En las neoplasias hematológicas, se utilizarán LYRIC/Lugano.

5. En cohortes definidas, los pacientes deben tener una expresión confirmada positiva de CD161. Los pacientes deben tener una muestra de biopsia archivada disponible o aceptar que se obtenga una biopsia fresca para confirmar la positividad y deben aceptar una biopsia obligatoria obtenida durante el tratamiento.

Fase 1B:

Debe cumplir todos los criterios de elegibilidad de la Fase 1, Y los siguientes:

1. Debe tener un CRC MSS localmente avanzado o metastásico, documentado histológica o citológicamente, con IHC documentada para MMR y/o ADN para MSI, consistente con CRC MSS.

2. Debe ser elegible para el tratamiento con fruquintinib según el prospecto de EE. UU. aprobado por la FDA.

3. Debe haber recibido no más de 3 líneas de terapia sistémica para enfermedad metastásica o irresecable, que consista en tratamiento previo con quimioterapia a base de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje y es médicamente apropiado, una terapia anti-EGFR. La terapia sistémica neoadyuvante o adyuvante no se considera una línea de tratamiento previa, y no es necesario repetir los agentes de la práctica clínica estándar en el entorno metastásico si no está clínicamente indicado, según el criterio del investigador.

4. Peso corporal ≥40 kg.

Fase 2A:

Los criterios de inclusión para estos pacientes seguirán siendo similares a los utilizados durante la Fase 1.

Criterios de exclusión principales:

Fase 1:

1. Cualquier evento adverso inmunitario (EAI) previo de grado 4 o EAI de grado 3 que requiera tratamiento con esteroides (>10 mg/día de prednisona o dosis equivalente durante más de 12 semanas) mientras se recibe inmunoterapia, que haya sido documentado en los 12 meses previos a la inscripción.

2. Toxicidad no resuelta mayor que grado 1 CTCAE v 5 (o superior) atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo en el momento del cribado, excepto la alopecia.

3. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave previa al tratamiento con un anticuerpo monoclonal.

4. Pacientes que estén actualmente embarazadas o amamantando.

5. Uso de otros fármacos de investigación (fármacos que no están comercializados para ninguna indicación) dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la inscripción en el estudio (administración del ciclo 1, día 1).

6. Paciente con antecedentes de malignidad (distinta de la que participa en el estudio o de carcinoma basocelular resecado de forma definitiva u otros cánceres in situ), a menos que el paciente haya recibido terapia curativa sin evidencia de esa enfermedad durante 3 años.

7. Pacientes que estén recibiendo actualmente terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral) o que se espera que requieran cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio.

8. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, que requiera tratamiento sistémico (corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores activos) en los últimos 6 meses, con la exclusión del vitíligo, asma/atopia resuelta o alopecia areata; hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal.

9. Metástasis cerebrales conocidas (a menos que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y sin esteroides durante al menos 7 días; las excepciones anteriores para dosis de reemplazo fisiológico de hidrocortisona).

10. Infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA > Clase II), angina inestable o arritmia cardíaca grave no controlada en los últimos 6 meses del cribado.

11. El paciente tiene antecedentes o presenta actualmente infección por VIH, hepatitis B o C, incluso si no está activa y/o controlada.

Fase 1B:

No debe haber cumplido ninguno de los criterios de exclusión de la Fase 1 y no debe tener ninguno de los siguientes:

1. Niveles de electrolitos séricos, potasio, calcio o magnesio fuera del rango de referencia normal del laboratorio y clínicamente significativos, según el criterio del investigador.

2. Creatinina sérica >1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina <60 L/min.

3. Proteínas en orina en tira reactiva ≥2+ o proteínas en orina de 24 horas ≥1,0 g/24 h.

4. Hipertensión no controlada, definida como: presión arterial sistólica ≥140 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥90 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo.

5. Antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales en los últimos 3 meses que no estén adecuadamente controlados, según el criterio del investigador.

6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras, infarto de miocardio agudo o cirugía de bypass coronario, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA] > Clase II), angina grave o inestable, o arritmia cardíaca grave no controlada en los últimos 6 meses del cribado.

7. El paciente tiene antecedentes o presenta actualmente infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por hepatitis B, incluso si no está activa y/o controlada. La infección previa por el virus de la hepatitis C (VHC) tratada con un curso completo de antivirales con intención curativa y con una carga viral indetectable (por debajo del límite inferior de detección) es elegible.

8. Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio y durante el estudio.

9. Cirugía mayor programada dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio o durante el estudio.

Fase 2A:

Se espera que los criterios de exclusión sigan siendo los mismos que en la Fase 1, a menos que sea necesario refinarlos aún más para las poblaciones de expansión de la Fase 2a. Los pacientes deben tener un tumor CD161 positivo demostrado por el ensayo IHC CLIA para cada analito.