Evaluar la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y el perfil farmacocinético de ABN401 en pacientes con tumores sólidos avanzados que presenten alteraciones en c-MET.

Criterios de inclusión:

1. Paciente de sexo masculino o femenino ≥ 18 años de edad o que haya alcanzado la edad de mayoría según las autoridades reguladoras, lo que sea mayor.

2. Estado funcional según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), 0 o 1.

3. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

4. Diagnóstico:

1. Debe tener NSCLC (cáncer de pulmón no microcítico) histológicamente o citológicamente confirmado, avanzado, recurrente o metastásico.

2. Para el Cohorte 1: Se sospecha la omisión del exón 14 de MET según la evaluación de biomarcadores local o central. \[Se acepta la prueba local para la elegibilidad; todos los pacientes tendrán confirmación por el laboratorio central, pero este resultado no es necesario para la elegibilidad; el resultado de la patología molecular local será suficiente\]. Esta prueba puede realizarse a partir de una muestra de tejido fresco o de archivo y/o de un espécimen de sangre; cualquier muestra, cualquier prueba positiva, hace que el paciente sea elegible.

3. Para el Cohorte 2:

• Histología no escamosa (confirmada por histología o citología)
• EGFR positivo, incluyendo deleciones del exón 19 o L858R del exón 21, según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA u otra prueba validada en un laboratorio certificado por CLIA (centros en los EE. UU.) o un laboratorio local acreditado (centros fuera de los EE. UU.) de acuerdo con el estándar de atención del centro. (Nota: Se debe incluir una copia del informe de la prueba que documente la mutación de EGFR en los registros del participante y debe ser revisada por el médico responsable).
• Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento continuo con el inhibidor de tirosina quinasa (TKI) de EGFR de tercera generación en primera línea.
• Beneficio clínico objetivo previo definido por una respuesta radiológica parcial o completa, o una SD (enfermedad estable) duradera (la SD debe durar > 6 meses) con el TKI de EGFR de tercera generación en primera línea.
• El intervalo entre la documentación de la progresión radiológica de la enfermedad con el TKI de EGFR de tercera generación en primera línea y la primera dosis del fármaco del estudio debe ser ≤ 60 días.
• Amplificación o sobreexpresión de MET a partir de una muestra tumoral obtenida después de la progresión con el TKI de EGFR de tercera generación en primera línea. • Amplificación GCN ≥ 10 indicada por FISH (confirmada centralmente; las diapositivas o la imagen del laboratorio local serán confirmadas por el patólogo central) o NGS (confirmada central o localmente). • Sobreexpresión indicada por IHC90+ (es decir, tinción 3+ en ≥ 90% de las células tumorales mediante la prueba central; si los resultados de la IHC local están disponibles, la imagen del laboratorio local será confirmada por el patólogo central. A pesar de la presentación de la imagen, las diapositivas de tejido sin teñir deben enviarse al laboratorio central para la confirmación de la amplificación o sobreexpresión de MET).

5. Experiencia previa con el tratamiento:

1. Cohorte 1: Paciente sin tratamiento antitumoral previo al rechazo de recibir el tratamiento estándar de primera línea, o que no tolera el tratamiento estándar de primera línea, o que progresa después del tratamiento estándar con no más de 2 regímenes de tratamiento previos (las terapias neoadyuvantes, adyuvantes y de mantenimiento no se consideran regímenes de tratamiento separados).

2. Cohorte 2: Progresión con el TKI de EGFR de tercera generación en primera línea para el tratamiento del NSCLC avanzado/metastásico.

6. Al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.

7. Mientras esté en tratamiento con el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, un paciente debe:

1. No amamantar ni estar embarazada.

2. No donar gametos (es decir, óvulos o esperma) ni congelarlos para su uso futuro con el fin de la reproducción asistida.

3. Usar un preservativo externo al realizar cualquier actividad que permita el paso de esperma a otra persona.

4. Si tiene potencial de fertilidad:

i. Debe tener una prueba de embarazo altamente sensible (por ejemplo, beta-hCG) negativa en la evaluación inicial y dentro de las 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y aceptar realizarse más pruebas de embarazo.

ii. Debe practicar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz; si se utilizan anticonceptivos orales, también se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera.

e. Si la pareja de un paciente tiene potencial de fertilidad, el participante debe usar un preservativo y la pareja del participante también debe practicar un método anticonceptivo altamente eficaz. Un paciente vasectomizado aún debe usar un preservativo, pero no se requiere que la pareja use anticonceptivos.

8. Resolución de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento previo (incluidas las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, pero excluyendo la alopecia) a ≤ Grado 1 según CTCAE v 5.0, y sin tratamiento para estas reacciones adversas durante al menos 2 semanas antes del momento de la inscripción. La alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otras reacciones adversas de Grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad según el criterio del investigador son aceptables.

9. Función orgánica adecuada según lo indicado por los valores de laboratorio.

10. Presentar muestras de tejido y sangre.

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1. Cohorte 1:

1. Todos los pacientes deben presentar tejido tumoral/bloque obtenido de una biopsia reciente o tener disponible una muestra de tejido tumoral en parafina obtenida de un archivo. El tejido de archivo debe ser:

• obtenido después de la progresión del tratamiento antitumoral sistémico previo más reciente, O
• Si no está disponible un tejido de archivo obtenido después de la progresión al tratamiento antitumoral sistémico más reciente, se aceptan muestras de tejidos de líneas de tratamiento anteriores.

Para la muestra de biopsia reciente, se permite la biopsia con aguja gruesa. Las muestras obtenidas por aspiración con aguja fina (FNA) no son aceptables a menos que el resultado de la omisión del exón 14 de MET de la prueba local esté disponible.

2. Todos los pacientes deben presentar muestras de sangre.

2. Cohorte 2:

1. Todos los pacientes deben presentar diapositivas/bloques tumorales frescos o de archivo obtenidos después de la progresión con el TKI de EGFR de tercera generación en primera línea. El tejido de archivo solo se puede permitir SI se obtiene después de la progresión con el TKI de EGFR de tercera generación en primera línea.

2. Todos los pacientes deben presentar muestras de sangre.

11. Capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones que contiene.

Criterios de exclusión:

1. Reacción de hipersensibilidad grave previa a cualquier componente del fármaco del estudio.

2. Tratamiento previo:

a. Tratamiento previo con inhibidores de c-MET o terapia dirigida al factor de crecimiento hepático (HGF).

b. Para el Cohorte 2, quimioterapia previa para el tratamiento avanzado, recurrente o metastásico.

3. Resultados del análisis genético:

1. Cohorte 1: Datos genéticos existentes del tejido tumoral del paciente que muestren alteraciones moleculares conocidas que los harían elegibles para terapias dirigidas (por ejemplo, mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK, mutación de KRAS, translocación de ROS1, mutación de BRAF, alteración de RET y fusión de NTRK, etc.).

2. Cohorte 2: Pacientes con alteraciones moleculares conocidas que no se beneficiarían del fármaco del estudio (por ejemplo, mutación de EGFR conocida que está asociada con la resistencia a los TKI de EGFR de tercera generación, como C797X o inserción 20, reordenamientos de ALK, mutación de KRAS, translocación de ROS1, mutación de BRAF, alteración de RET y fusión de NTRK, etc.).

4. Afección hepática inflamatoria crónica. Antecedentes o evidencia clínica de cualquier patología hepática o biliar significativa, incluyendo cirrosis, enfermedad infecciosa, afecciones inflamatorias, esteatosis o colangitis (incluyendo colangitis ascendente, colangitis esclerosante primaria, obstrucción, perforación, fístula del tracto biliar, espasmo del esfínter de Oddi, quiste biliar o atresia biliar).

5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis, ILD/neumonitis inducida por fármacos o radiación que requirió tratamiento con esteroides u otros agentes inmunosupresores, o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial sintomática actual o síntomas pulmonares inexplicables indicativos de ILD, como disnea, tos o fiebre.

6. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas no controladas, vómitos no controlados, diarrea no controlada o síndrome de malabsorción).

7. Trasplante previo de órganos o células madre.

8. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la leucemia linfocítica humana T (HTLV-1), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC), a menos que los pacientes entren en una de las siguientes categorías (los pacientes que entren en una de las categorías a, b o c son elegibles para participar):

1. VIH

✓ Células CD4+ ≥ 350 células/µL

✓ Sin antecedentes de SIDA

✓ Sin antecedentes de infección oportunista en los últimos 12 meses

2. VHC

✓ Carga viral indetectable (Los participantes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN de la hepatitis C)

3. VHB ✓ Tratamiento concurrente con VHB y carga viral indetectable (Los participantes con una infección por hepatitis B pasada o resuelta definida como la presencia del anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B son elegibles)

9. Ascitis o derrame pleural sintomático, a menos que estén clínicamente estables durante al menos dos semanas después del tratamiento para estas afecciones (incluida la toracocentesis o paracentesis terapéutica).

10. Tumor primario o metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, no tengan evidencia de nuevas o crecientes metástasis cerebrales y hayan suspendido el uso de esteroides al menos 15 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna distinta de la enfermedad que se va a tratar en el protocolo actual que haya sido diagnosticada y/o haya requerido tratamiento en los últimos 3 años. Las excepciones a esta exclusión incluyen los carcinomas basales y de células escamosas de la piel completamente resecados, las neoplasias indolentes que actualmente no requieren tratamiento y los carcinomas in situ de cualquier tipo completamente resecados.

12. Infección activa que requiera tratamiento. Sin embargo, los sujetos con infecciones menores que requieran antibióticos orales (por ejemplo, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, etc.) pueden ser elegibles según el criterio del investigador.

13. Uso de corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o equivalente en los 30 días anteriores u otros fármacos inmunosupresores en los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco.

14. Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que cumplen con uno de los siguientes criterios y que no se pueden suspender durante el período especificado antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio y durante la duración del estudio.

Para Vabametkib (Periodo de eliminación: 1 semana)

• Inhibidores/inductores fuertes y moderados de la P-glucoproteína

• Inhibidores/inductores fuertes y moderados del CYP3A4

• Inhibidores de la bomba de protones (IBP) • Bloqueadores ácidos competitivos del potasio para lazertinib

• Inductores potentes y moderados de CYP3A4
• Medicamentos que posiblemente prolonguen el intervalo QT o induzcan torsades de pointes

15. Ha recibido o recibirá una vacuna atenuada dentro de los 30 días previos a la primera administración del medicamento del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan vacuna atenuada.

16. Ha recibido un producto de investigación (excepto el inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR en la Cohorte 2) o ha sido tratado con un dispositivo de investigación dentro de los 30 días previos a la primera administración del medicamento del estudio.

17. Ha estado recibiendo: radioterapia, quimioterapia o agentes dirigidos a nivel molecular o inhibidores de la tirosina quinasa (excepto el inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR en la Cohorte 2) dentro de las 2 semanas (4 semanas en caso de radioterapia torácica a los campos pulmonares) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio; inmunoterapia/anticuerpos monoclonales dentro de las 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; nitrosoureas, conjugados anticuerpo-fármaco o isótopos radiactivos dentro de las 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; se permite un período de eliminación de 7 días para la radiación paliativa (es decir, campo limitado, curso de radioterapia de ≤ 14 días) para lesiones no-SNC.

18. Antecedentes o evidencia clínica de cualquier condición quirúrgica o médica que, según el criterio del investigador, probablemente interfiera con los resultados del estudio o suponga un riesgo adicional para la participación, por ejemplo, enfermedad de rápida progresión o no controlada que afecte a un sistema de órganos importante (vascular, oftálmico, cardíaco (anormalidades clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca sintomática no controlada), pulmonar, gastrointestinal, ginecológico, hematológico, neurológico, neoplásico, renal, endocrino, autoinmune o inmunodeficiencia, o trastornos psiquiátricos o de abuso activos clínicamente significativos).

19. Es un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o tiene antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).

20. Pacientes con un intervalo QT corregido (utilizando la fórmula de corrección de Fridericia) (QTcF) de > 470 mseg.

21. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como hipopotasemia, síndrome congénito de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes.

22. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), definida como clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o hospitalización por ICC (cualquier clase NYHA), dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

23. Antecedentes de pericarditis activa o pasada, derrame pericárdico que sea clínicamente inestable o miocarditis. Se permite el derrame pericárdico considerado como consecuencia de la enfermedad que se está estudiando, siempre que sea clínicamente estable en la fase de cribado.

24. (para la Cohorte 2) LVEF basal de <50% o por debajo del límite inferior normal (LLN) según las directrices institucionales, según se evalúe mediante ecocardiograma de cribado o gammagrafía MUGA.

25. (para la Cohorte 2) Los pacientes que hayan estado recibiendo medicamentos con potencial de prolongación del intervalo QT solo serán elegibles cuando haya finalizado el período de eliminación.