AMXT 1501 dicaprato oral, 150 mg, en combinación con DFMO intravenoso.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• NOTA IMPORTANTE: Los pacientes más jóvenes, de 12 a 17 años, también son elegibles para este estudio si cumplen con los criterios de DIPG o DMG que se indican a continuación, que son independientes de los pacientes diagnosticados con tumores sólidos avanzados.
• Los pacientes solo serán elegibles para participar en el estudio si cumplen con TODOS los criterios de inclusión aplicables a su diagnóstico.

INCLUSIÓN PARA PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON TUMORES SÓLIDOS AVANZADOS

• Comprender y firmar el formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB (Comité de Ética de la Investigación) y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
• Diagnóstico de tumor sólido avanzado, localmente avanzado o metastásico que no pueda ser extirpado, para el cual no se reconozca ninguna terapia estándar o para el cual la terapia estándar haya fracasado. Los tipos de tumores planificados para la evaluación incluyen:

• Cáncer de ovario resistente al platino (incluido el cáncer peritoneal primario y el cáncer de las trompas de Falopio)
• Cáncer de mama
• Cáncer de tiroides papilar
• Cáncer de cabeza y cuello
• Cáncer gástrico
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
• Mesotelioma: pleural y peritoneal
• Esofágico
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cuello uterino
• Melanoma
• Cánceres colorrectales (colon, recto)
• Gliomas de grado 4 (incluidos tanto el astrocitoma IDH-negativo como el astrocitoma IDH-mutado)
• Debe tener ≥18 años de edad.
• Enfermedad documentada histológica o citológicamente.
• Debe tener enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST v1.1 o mRECIST.

• Para los pacientes con glioma de grado 4, debe tener enfermedad evaluable o medible según los criterios RANO (Apéndice 5).
• Proporcionar tejido tumoral de una biopsia realizada durante el período de selección.
• Estado funcional de 0 o 1 en la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).

INCLUSIÓN PARA PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON DIPG O DMG. Los pacientes también deben cumplir con otros criterios que se indican en el protocolo.

• Para los pacientes menores de 18 años, los padres o tutores legales deben comprender y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por el IRB. El paciente, si es capaz, debe comprender y firmar el consentimiento (asentimiento) aprobado por el IRB y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.

• Para los pacientes mayores o iguales a 18 años, el paciente debe comprender y firmar el FCI aprobado por el IRB y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
• Diagnóstico de DIPG o DMG.

• Cualquier sitio anatómico de origen es aceptable.
• Debe tener ≥12 años de edad y >40 kg de peso corporal.
• Enfermedad documentada radiológicamente.

• (a) Los pacientes con DIPG o DMG refractarios o progresivos, definidos como tumores con un epicentro pontino y una afectación difusa de al menos 2/3 del puente de Varolio, son elegibles sin confirmación histológica.
• (b) Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplen los criterios radiográficos o que no se consideran DIPG o DMG típicos serán elegibles si los tumores han sido biopsiados y se ha demostrado que son gliomas de alto grado (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, DMG mutado en H3 K27M).
• Debe tener enfermedad evaluable o medible según los criterios RANO o RAPNO.

• Debe tener enfermedad evaluable o medible según los criterios RANO (para adultos) o RAPNO (para niños).
• Proporcionar una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR). Los pacientes con lesiones pontinas en los que se realiza un diagnóstico radiológico de DIPG o DMG serán elegibles sin una muestra de LCR, aunque se recomienda encarecidamente la obtención de una muestra de LCR.
• Puntuación de rendimiento:

• (a) Pacientes >16 años de edad, puntuación de Karnofsky ≥50%.
• (b) Pacientes ≥12 y ≤16 años de edad, puntuación de Lansky ≥50%. Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que se desplazan en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de la evaluación de la puntuación de rendimiento.

INCLUSIÓN PARA TODOS LOS PACIENTES. Se requiere que todos los pacientes cumplan con estos criterios de inclusión y exclusión para ser considerados elegibles para el estudio.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia antitumoral previa: Se aplican los siguientes períodos mínimos desde el tratamiento:

• (a) Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se utilizó nitrosourea previa).
• (b) Factores de crecimiento hematopoyéticos: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (por ejemplo, Neulasta) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta.
• (c) Agente biológico (antineoplásico): al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen efectos adversos conocidos que se producen más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que se producen los efectos adversos.
• (d) Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de vacunación.
• (e) Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido >21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo y la toxicidad relacionada con la terapia con anticuerpos debe haberse resuelto hasta el grado ≤1.
• (f) Radioterapia: los pacientes deben haber recibido su última fracción de irradiación craneoespinal o focal un mínimo de 8 a 12 semanas antes de la inclusión.
• (g) Trasplante de células madre: los pacientes deben tener ≥3 meses desde el trasplante de células madre autólogo. Los pacientes que recibieron un trasplante de células madre alogénico o un trasplante de órganos sólidos no son elegibles para el estudio.
• El paciente debe ser capaz de tomar medicamentos por vía oral y estar dispuesto a utilizar una bomba de infusión en el hogar.
• Debe tener una función adecuada de la médula ósea y renal/hepática en las visitas de selección y de referencia, definida como:

• (a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de los 7 días.
• (b) Plaquetas ≥100 × 109/L, sin transfusión dentro de los 7 días.
• (c) Hemoglobina ≥9 g/dL, sin soporte con transfusión dentro de los 7 días.
• (d) Tiempo de tromboplastina parcial activada/tiempo de tromboplastina parcial (TTPa/TP) ≤1,5 × LSN.
• (e) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, entonces se permite ≤5 × LSN).
• (f) Bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN (excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert conocido, en los que se permite ≤3 × LSN).
• (g) El paciente está clínicamente eutiroideo.
• (h) Renal: creatinina sérica <1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina sérica >1,5 × LSN.
• (i) Cualquier anomalía de laboratorio de grado 3 o superior debe ser discutida y aprobada por el médico responsable antes de la inclusión (incluso si no se considera clínicamente significativa).
• No se permitirán malignidades secundarias activas, con la excepción de:

• (a) Carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer cervical in situ tratados adecuadamente;
• (b) Cáncer de estadio 1 tratado adecuadamente del que el sujeto se encuentra actualmente en remisión y ha estado en remisión durante ≥2 años;
• (c) Cáncer de próstata de bajo riesgo con una puntuación de Gleason <7 y antígeno prostático específico <10 ng/mL, o
• (d) Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥3 años.
• Cumplimiento del paciente y proximidad geográfica (según lo determine el investigador principal) para permitir un seguimiento adecuado.
• Tanto los pacientes masculinos como los femeninos deben estar dispuestos a aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces antes de la inclusión en el estudio, durante el tratamiento y al menos 3 meses después.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Los pacientes no serán elegibles para participar en el estudio si cumplen con ALGUNO de los criterios de exclusión.
• Tenga en cuenta los diferentes criterios para los pacientes con tumores sólidos avanzados (adultos) frente a los pacientes con DIPG o DMG (pediátricos).

EXCLUSIÓN PARA PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON TUMOR(ES) SÓLIDO(S) AVANZADO(S)

• Tener un trastorno convulsivo en el que se haya producido >1 convulsión en el último año.
• Paciente con metástasis cerebrales tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) que sean estables, siempre y cuando el tratamiento se haya realizado al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y la tomografía computarizada (TC) cerebral con contraste o la resonancia magnética (RM) de base, realizada dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, sea negativa para nuevas metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales estables no deben requerir terapia con corticosteroides.
• Tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). La radiación paliativa previa limitada puede ser permisible no menos de 2 semanas antes del día 1 con la aprobación del médico responsable.

EXCLUSIÓN PARA PACIENTES CON DIPG O DMG

• Los pacientes con trastornos convulsivos pueden ser incluidos en el estudio si las convulsiones están bien controladas, lo que se define como ausencia de aumento de la frecuencia de las convulsiones en los últimos 7 días.
• Los anticonvulsivos deben utilizarse según lo indique clínicamente.
• No se permite el uso de anticonvulsivos que inducen enzimas.

EXCLUSIÓN PARA TODOS LOS PACIENTES

• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) que sean estables son elegibles siempre y cuando el tratamiento se haya realizado al menos de 8 a 12 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y la TC cerebral con contraste o la RM de base, realizada dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, sea negativa para nuevas metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales o que tienen glioma de grado 4 que reciben corticosteroides y que no han estado con una dosis estable o descendente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inclusión no son elegibles.
• Tener una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, anomalías significativas de la conducción cardíaca, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, arritmia cardíaca o angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, enfermedad vascular periférica de grado 2 o superior, o antecedentes de accidente cerebrovascular [ACV] dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Antecedentes o presencia de una anomalía en el electrocardiograma (ECG) que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativa.

• Se excluye un intervalo QTcF de cribado >480 ms. En caso de que un único QTcF sea >480 ms, el paciente puede incluirse si el QTcF medio de los 3 ECG es <480 ms.
• Para los pacientes con retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS >120 ms), se puede utilizar el intervalo JTc en lugar del QTcF con la aprobación del patrocinador. El JTc debe ser <340 ms si se utiliza el JTc en lugar del QTcF.
• Se excluyen los pacientes con retraso intraventricular debido a un bloqueo de rama izquierda.

Nota: Los pacientes con prolongación del QTcF debido a un marcapasos pueden incluirse si el JTc es normal.

• Haber tenido una cirugía mayor, distinta de una cirugía diagnóstica, dentro de las 4 semanas previas al día 1.
• Tener infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas que requieran terapia sistémica.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia: NOTA: Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de la semana anterior al tratamiento.

• Las mujeres que no son MEF se definen como:
• (i) Postmenopáusicas con >1 año desde la última menstruación.
• -- (a) Si tienen <65 años, la hormona folículo estimulante (FSH) >40 mUI/mL.
• -- (b) Si tienen ≥65 años y no están en terapia de reemplazo hormonal (TRH), la FSH >30 mUI/mL.
• -- (c) Si tienen ≥65 años y están en TRH, no se aplica el requisito de la FSH. Se permitirá a las mujeres postmenopáusicas que estén en TRH si la TRH ha sido estable durante ≥6 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
• Documentación médica por escrito de que han sido esterilizadas (por ejemplo, histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral) y el procedimiento se realizó hace ≥6 meses antes de la administración del fármaco del estudio.

Nota: La ligadura de trompas no se considera una forma de esterilización permanente. * Los pacientes no deben presentar toxicidad no resuelta de grado superior a 1 de tratamientos antineoplásicos previos, excepto por toxicidades crónicas estables que no se espera que se resuelvan (es decir, neuropatía periférica, alopecia, etc.). Se permite la inclusión de pacientes que requieran tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea debido a la exposición previa a un inhibidor de puntos de control, siempre y cuando estén clínicamente eutiroideos.

• Presentar falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.
• Presentar enfermedad hepática activa actual de cualquier causa, incluyendo hepatitis A (inmunoglobulina M del virus de la hepatitis A [Hep A IgM] positiva), hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB] positivo) o hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo, confirmado por ácido ribonucleico del VHC). Los pacientes con VHC con virus indetectable después del tratamiento son elegibles. Los pacientes con antecedentes de VHB son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para el ADN del VHB es negativa. Tenga en cuenta que los niveles elevados de biotina pueden interferir con las pruebas serológicas virales.
• Presentar una enfermedad no maligna grave que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, pueda comprometer los objetivos del protocolo.
• Los pacientes que estén recibiendo actualmente cualquier otro fármaco en investigación o que hayan recibido un fármaco en investigación en los últimos 28 días, con la excepción de cualquier paciente que haya participado en el estudio AMXT1501-101A.
• Presentar enfermedad o procedimiento gastrointestinal conocido que pueda interferir con la absorción del fármaco del estudio, incluyendo la incapacidad de tragar cápsulas enteras o afecciones que puedan interferir con la absorción. Se debe contactar al Monitor Médico para cualquier pregunta con respecto a este criterio de exclusión.
• Los pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas a un compuesto, agente biológico o formulación de estructura similar.
• No se permite el uso de agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de luteína (LHRH).
• No se permite el uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina en una dosis superior a la ingesta diaria adecuada de 30 µg (NIH-ODS 2020; Sección 5.9.2.1). NOTA: Los pacientes que cambien de una dosis alta a una dosis de ≤30 µg/día son elegibles para la inclusión en el estudio.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o VIH-2. Excepción: Los pacientes con VIH bien controlado (por ejemplo, CD4 >350/mm3 y carga viral indetectable) son elegibles.