Irinotecán más anlotinib o, además, en combinación con penpulimab para el tratamiento de segunda línea del mCRC.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal recurrente/metastásico confirmado por informe de patología histopatológica;

2. El paciente recibió oxaliplatino en combinación con fluorouracilo como terapia sistémica de primera línea (con o sin anticuerpo anti-EGFR o anticuerpo anti-VEGF) y no respondió. El fluorouracilo (5-FU, capecitabina o S-1) y el oxaliplatino deben incluirse en los esquemas de primera línea. El fracaso del tratamiento se definió como: progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable que ocurrió durante el tratamiento o dentro de los 3 meses posteriores al último tratamiento; Nota: Se permite la terapia adyuvante/neoadyuvante temprana. Si la recurrencia o metástasis ocurre durante la terapia adyuvante/neoadyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización, la terapia adyuvante/neoadyuvante se considera un fracaso de la quimioterapia de primera línea para la enfermedad avanzada;

3. Con una o más lesiones medibles, el diámetro más largo medido por tomografía computarizada helicoidal debe ser de al menos 10 mm, y el diámetro más largo medido por tomografía computarizada convencional debe ser de al menos 20 mm (estándar RECIST, versión 1.1);

4. Se conoce el tipo de KRAS, NRAS, BRAF y MSI, requiriendo que BRAF sea de tipo salvaje. El Cohorte A requirió pacientes con estado MSS/pMMR.

5. La puntuación ECOG fue de 0-1;

6. Esperanza de vida ≥12 semanas;

7. El paciente se ha recuperado del daño causado por otra terapia antitumoral, recibió fármacos citotóxicos, radioterapia o cirugía durante ≥4 semanas, y la herida ha cicatrizado por completo;

8. La capacidad de la médula ósea y la función hepática y renal estaban suficientemente conservadas dentro de los 7 días antes del cribado: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L; Hemoglobina ≥8,0 g/dL; Recuento de plaquetas ≥80 x 109/L; Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (LSN); ALT y AST < 2,5 x LSN (con metástasis hepática <5 x LSN); Creatinina sérica ≤1 x LSN, la tasa de eliminación de creatinina endógena >50 ml/min;

9. Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces;

10. Los sujetos se unieron voluntariamente al estudio y firmaron el consentimiento informado con buena adherencia y seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ de cuello uterino curado o carcinoma basocelular de la piel;

2. Pacientes con hipertensión que no pueda controlarse con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg), enfermedad coronaria de grado I o superior, arritmia de grado I o superior (incluido el intervalo QTc prolongado >450 ms en hombres y >470 ms en mujeres) y disfunción cardíaca de grado I o superior;

3. Metástasis cerebrales o meníngeas sintomáticas (a menos que el paciente haya sido tratado durante >6 meses, los resultados de las imágenes sean negativos dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio y los síntomas clínicos relacionados con el tumor sean estables en el momento de la inclusión en el estudio); con antecedentes de convulsiones epilépticas no controladas, disfunción del sistema nervioso central o trastornos mentales;

4. Derrame pleural o abdominal no controlado;

5. Sometido a diálisis renal;

6. Infección grave o no controlada;

7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia que sean fértiles pero no hayan tomado medidas anticonceptivas adecuadas;

8. Múltiples factores que afectan la medicación oral (incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal);

9. Función de coagulación anormal (PT >16 s, APTT >43 s, TT >21 s, Fbg <2 g/L), tendencia al sangrado o que esté recibiendo tratamiento trombolítico o anticoagulante; no se deben incluir pacientes con riesgo de sangrado gastrointestinal, incluidas las siguientes condiciones: (1) lesiones ulcerosas pépticas activas y sangre oculta en heces (++), (2) pacientes con antecedentes de heces negras y hematemesis en los últimos 3 meses;

10. Exposición previa a cualquier terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.

11. Tratamiento previo con irinotecán durante 1 o más ciclos;

12. Exposición previa a cualquier inhibidor de moléculas pequeñas anti-VEGFR (por ejemplo, apatinib, regorafenib, fruquintinib, anlotinib, etc.)

13. Participación en ensayos clínicos de otros fármacos en las últimas cuatro semanas

14. El examen de orina reveló una proteinuria >2+, o una cuantificación de la proteína en orina de 24 horas ≥1,0 g/24 h

15. Uso de agentes inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la terapia del estudio, excluyendo dosis nasales, inhaladas u otras dosis tópicas o fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides), o el uso de hormonas para la prevención de la alergia a los medios de contraste.

16. El volumen hepático residual es inferior al 50% del volumen hepático total.